陳珍 綜述 李自瓊 黃文祥 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科， 重慶 400016)

肝衰竭血漿濾過透析應(yīng)用進(jìn)展*

陳珍 綜述 李自瓊 黃文祥 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科， 重慶 400016)

血漿濾過透析(plasma diafiltration，PDF)是一種非生物型人工肝類血液凈化技術(shù)，其原理是運(yùn)用Evacure膜對血漿進(jìn)行濾過透析，選擇性的去除與肝衰竭發(fā)生有關(guān)的物質(zhì)，保留凝血因子、肝細(xì)胞生長因子等有用物質(zhì)，為肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)創(chuàng)造良好的條件。本文就肝衰竭血漿濾過透析的原理、應(yīng)用進(jìn)展、目前存在的問題和優(yōu)勢等進(jìn)行綜述，以供臨床參考借鑒。

血漿濾過透析; 肝衰竭; 血液凈化技術(shù)

肝衰竭(hepatic failure)是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，其發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚, 內(nèi)科藥物治療效果差，病死率高[1]，而肝移植是治療肝衰竭的有效方法，但供體(肝)匱乏，多數(shù)患者不能及時獲得肝移植而致疾病惡化，增加了病死率。人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system，ALSS)是治療肝衰竭有效的方法之一[2,3]，機(jī)制是通過體外的裝置，清除機(jī)體各種有害物質(zhì)，暫時替代肝臟部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，其中非生物型人工肝方法經(jīng)臨床廣泛使用后被證明是確實(shí)有效的方法[4～6]。血漿濾過透析(Plasma diafiltration, PDF)是基于連續(xù)性血液濾過透析發(fā)展而來的非生物型人工肝類血液凈化技術(shù)，技術(shù)新穎，國內(nèi)臨床應(yīng)用較少，本科室于2014年2月引進(jìn)PDF技術(shù)，為肝衰竭治療開辟了新的道路。

1 PDF的原理

肝衰竭是由多種致病因素引起肝臟短期內(nèi)發(fā)生大塊或亞大塊壞死所致的肝臟功能衰竭綜合征，其合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要臨床表現(xiàn)[7, 8]。其發(fā)病機(jī)理尚未有準(zhǔn)確定論，筆者認(rèn)為可能與以下2個因素[9]有關(guān)：①毒素蓄積：病原體和有毒物質(zhì)直接破壞肝細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)或者干擾肝細(xì)胞內(nèi)部平衡，導(dǎo)致肝臟清除毒素功能減弱。②肝內(nèi)免疫功能失調(diào)：肝內(nèi)免疫功能的平衡由各種免疫細(xì)胞通過各自的免疫途徑和分泌的細(xì)胞因子相互作用而形成，某些外在或內(nèi)在的致病因素導(dǎo)致肝內(nèi)致炎因子分泌過多，抗炎因子分泌不足，導(dǎo)致肝臟免疫功能紊亂，引起不可避免的肝臟損傷。大量毒素蓄積和肝內(nèi)免疫功能失調(diào)，超過了肝臟細(xì)胞再生的能力，肝功能失調(diào)，最終導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生。因此，清除肝內(nèi)毒素和去除誘發(fā)肝衰竭的細(xì)胞因子成了遏制肝衰竭發(fā)展的有效治療手段。

圖1 PDF血液凈化圖

Figure 1 Schematic representation of the flow of PDF

注：FFP.新鮮冰凍血漿；→表示血流方向

PDF是一種非生物型人工肝類血液凈化技術(shù)，是在一個血漿分離器內(nèi)同時進(jìn)行血漿置換、透析和濾過[10]。其血液凈化圖見圖1。分離器內(nèi)裝有高度生物相容性、高選擇性、高截點(diǎn)性的Evacure膜(川澄化學(xué)工業(yè)株式會社，日本)，其孔徑較小(EC-2A: 0.01μm)，有效面積1.0m2。血液在血泵驅(qū)動下流經(jīng)分離器的Evacure膜部分，使血漿從全血中分離出來，形成血漿濾過治療；透析液在分離器內(nèi)與血液呈逆向流動，完成血漿透析治療。由于Evacure膜的篩選特性，不僅清除總膽紅素和直接膽紅素等蛋白結(jié)合毒素[11]，清除尿素氮、肌酐等水溶性毒素，而且還選擇性去除與肝衰竭發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子[10,12]，保留凝血因子和肝細(xì)胞生長因子，從而改善肝功能。在治療過程中，由于Evacure膜的孔徑較血濾器大，治療過程中會有血漿的丟失，需要在后稀釋液中補(bǔ)充新鮮冰凍血漿，防止患者出現(xiàn)組織水腫和腦水腫[13]。PDF在肝臟疾病中主要應(yīng)用于重型肝炎，肝衰竭合并肝腎綜合征，水電解質(zhì)紊亂等。

2 PDF在肝衰竭治療中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 國外PDF治療肝衰竭的應(yīng)用進(jìn)展 2002年，日本Tsuyoshi M[10]首次將PDF應(yīng)用于一例藥物性肝衰竭患者治療，患者總膽紅素下降27%，凝血時間下降25%，有效地維持了患者的肝功能。2008年，國外兩例個案報道[14, 15]顯示，PDF在治療成人術(shù)后肝衰竭和小兒重型肝炎方面，都有良好的療效：患者經(jīng)過PDF治療后：總膽紅素明顯降低至正常水平，清除率為29.9%；與肝衰竭發(fā)生發(fā)展有關(guān)的IL-18 和反映腎臟功能的Cystatin C也明顯減少，提示了患者肝腎功能逐漸好轉(zhuǎn)。但是，這些研究僅僅為個案研究，樣本量太小不足以說明PDF的真正療效。2010年，Hajime N[16]進(jìn)行了一項(xiàng)PDF多中心研究，選用7家醫(yī)院治療的21名肝衰竭患者，共進(jìn)行124次PDF治療，結(jié)果顯示總膽紅素的清除率達(dá)35.6%，高于之前個案報道的清除率(29.9%)，且IL-18清除率為54.6%。此研究結(jié)果首次報道了患者90天存活率，為38.1%，提示之后的PDF研究[17, 18]將著重于以生存率為目的醫(yī)學(xué)研究。2014年，Takuya K[19]改進(jìn)PDF治療方案將治療時間延長(由6-8h延長到24-48h)，結(jié)果顯示，患者M(jìn)ELD評分由34.5降至28.0，總膽紅素由10.9mg/dl降至7.8mg/dl，PT-INR值由1.89降至1.31，SOFA評分由10降至7.5，說明PDF不僅能去除毒素改善肝功能，改善凝血功能，更能改善腎功能，肺水腫情況，并且有利于多器官功能衰竭的恢復(fù)，提高了患者的生存率。

2.2 國內(nèi)PDF治療肝衰竭的應(yīng)用進(jìn)展 國際人工肝的研究始于20世紀(jì)五十年代，80年代后期中國李蘭娟院士引進(jìn)并發(fā)展人工肝技術(shù)，其一項(xiàng)人工肝治療88例重型肝炎患者研究報道：人工肝對早、中、晚期重型肝炎的治愈好轉(zhuǎn)率分別達(dá)到90.0%，71.0%，20.5%[20]，提示在肝衰竭早期使用人工肝技術(shù)，能有效提高生存率。而PDF這一新興的人工肝支持技術(shù)，雖然在國內(nèi)應(yīng)用時間較短，但發(fā)展也較為迅速，目前國內(nèi)研究著重于PDF對肝功能的療效研究。2007年，北京地壇醫(yī)院郭利民[13]設(shè)計(jì)高流量PDF試驗(yàn)，將透析液流量設(shè)置為3000ml/h，新鮮冰凍血漿補(bǔ)充總量為3000ml，結(jié)果顯示：總膽紅素，直接膽紅素平均降幅達(dá)到35%以上，明顯優(yōu)于Tsuyoshi M報告的27%。2009年，王宇等[21]進(jìn)行三種不同成分PDF對比研究：PDF治療能改善肝功能、凝血指標(biāo)以及腎功能；Evacure膜孔徑大的(4A組)對蛋白結(jié)合毒素清除效果要優(yōu)于膜孔徑小的(3A組，2A組)，但是白蛋白丟失較多，易引發(fā)組織水腫和腦水腫；膜孔徑較小的2A組對肌酐、尿素氮的清除效果優(yōu)于其他兩組，但治療時間較長，增加了出血及濾器凝血的風(fēng)險；因此針對改善肝功能，在臨床使用上建議EC-3A作為常規(guī)治療方式。2013年，邢漢前等[11]研究表明，PDF治療組患者總膽紅素下降幅度高于單純血漿置換治療組，而48h后總膽紅素的反彈幅度又小于單純血漿置換治療組，說明PDF治療能延緩治療后總膽紅素的反彈幅度與速度。目前就科室PDF治療肝衰竭患者結(jié)果顯示：治療后患者病情好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)轉(zhuǎn)歸較好，其中電解質(zhì)紊亂糾正率為90%，部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)轉(zhuǎn)歸以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)(見表1)，p值均小于0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)研究尚未有PDF清除誘發(fā)肝衰竭的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等病原學(xué)物質(zhì)功效的報道,僅有一項(xiàng)有關(guān)PDF治療膿毒癥的研究[12]顯示，PDF能清除大分子的細(xì)胞因子IL-2，IL-6，TNF-α等。因此，其清除誘發(fā)肝衰竭細(xì)胞因子的功效有待于臨床進(jìn)一步研究。PDF用于肝衰竭治療進(jìn)展見表2。

表1 PDF治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 肝衰竭PDF應(yīng)用進(jìn)展

3 PDF在肝衰竭治療中可能存在的問題

PDF在臨床上應(yīng)用取得了一定的療效，作為一種血液凈化治療方法，具有其特殊的優(yōu)勢，但也可能存在一些問題：①PDF屬于延長時間的血液凈化治療范疇，而肝衰竭患者凝血功能不佳，如何選擇合適的抗凝方法，保證血流量的穩(wěn)定性，以及治療過程中患者的舒適性，需要在臨床研究中不斷探索。②治療時血液在體外循環(huán)，可能對血壓造成一定的影響，治療過程中應(yīng)加強(qiáng)對血壓的監(jiān)測，警惕低血壓的發(fā)生。③謹(jǐn)防治療中出現(xiàn)皮膚瘙癢，蕁麻疹等過敏反應(yīng)，提前運(yùn)用地塞米松等對癥藥物抗過敏，嚴(yán)密觀察患者情況。④PDF治療效果好，但使用費(fèi)用高，為患者及家庭帶來的經(jīng)濟(jì)問題值得重視。

4 PDF在肝衰竭治療中的主要優(yōu)勢

PDF是當(dāng)前唯一能同時清除大、中、小分子溶質(zhì)，又能改善凝血功能，維持水電解質(zhì)平衡的血液凈化方法。首先，PDF治療僅用一支濾器和回路,一臺儀器，即可完成持續(xù)血漿置換，是血漿置換和持續(xù)血液濾過透析聯(lián)合人工肝治療的簡化和革新，減輕工作人員負(fù)擔(dān)。其次，總膽紅素等脂溶性蛋白毒素分離率高，改善患者肝功能；有效清除IL-18等與肝衰竭發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子，遏制肝細(xì)胞自我免疫損害；去除肌酐、尿素氮等水溶性毒素，有效清除體內(nèi)潴留的過多水分，改善腎功能，有利于肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥的防治；并且保留凝血因子，改善機(jī)體凝血功能。再次，治療時可連續(xù)進(jìn)行6～8 h或更長時間，持續(xù)治療增強(qiáng)了毒素的清除效果，減少了毒素治療后反跳，同時與間斷治療相比，具有血流動力學(xué)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等優(yōu)勢。最后，PDF的新鮮冰凍血漿需要量僅為同等效果血漿置換的三分之一,降低了患者感染和低鈣血癥的風(fēng)險；從成本收益上看，PDF要優(yōu)于血漿置換和血液濾過透析聯(lián)合治療，也大大優(yōu)于分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)和Prometheus。

5 小結(jié)與展望

血漿濾過透析(PDF)能有效清除總膽紅素，肌酐，尿素氮等毒素，阻止毒素在肝內(nèi)蓄積；分離去除細(xì)胞因子，防止肝內(nèi)免疫功能失調(diào)的發(fā)生。因此，PDF是一種有效針對肝臟衰竭的血液凈化方法，將成為肝衰竭人工肝治療方法中最有效的方法之一。PDF研究尚處于個案報道或小樣本報道，今后PDF研究方向?qū)⒅赜诟嗡ソ呋颊呱尜|(zhì)量研究，大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)研究以及PDF治療肝衰竭時清除細(xì)胞因子的療效研究，相信PDF在臨床應(yīng)用的發(fā)展中將更加完善更加成熟。

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Progress with the use of plasma diafiltration in hepatic failure

CHEN ZhenreviewingLI Ziqiong, HUANG Wenxiangchecking

(DepartmentofInfectiousDiseases，TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)

Plasma diafiltration (PDF) is a blood purification therapy, that simple plasma exchange is performed with a membrane plasma separator (Evacure filter; Japan) while dialysate flows outside the hollow fibers. PDF can effectively remove the substances which may cause the hepatic failure, and retain blood coagulation factor, hepatocyte growth factor and other useful material. PDF is worked to maintain liver function in hepatic failure. Summarized the use of plasma diafiltration in hepatic failure, such as the principle, progress of application, existing problems and advantages.

Plasma diafiltration; Hepatic failure; Blood purification therapy

國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目(財(cái)社[2010]305)

李自瓊,E-mail：Liziqiong420@163.com

R 575.3

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.07.049

2014-07-14； 編輯：陳舟貴)