宋志強(qiáng) 范鷹 高強(qiáng) 李梅 李君 鄭秀海 岳衛(wèi)東

尼莫地平與多奈哌齊治療皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆的療效對(duì)比

宋志強(qiáng) 范鷹 高強(qiáng) 李梅 李君 鄭秀海 岳衛(wèi)東

目的 比較尼莫地平與多奈哌齊治療皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆(SIVD) 患者的臨床療效。 方法 臨床診斷的SIVD患者82例隨機(jī)分成3組:對(duì)照組(30例)、尼莫地平組(25例)、多奈哌齊組(27例)。3組口服藥物12周,每組均口服銀杏葉提取物片,尼莫地平組加服尼莫地平,多奈哌齊組加服多奈哌齊。各組患者用藥前、用藥12周后均進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)和日常生活能力量表(ADL)評(píng)分。 結(jié)果 治療12周后,尼莫地平組MoCA評(píng)分與對(duì)照組比較平均提高2.25分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),ADL 評(píng)分無明顯變化(P>0.05);多奈哌齊組MoCA評(píng)分與對(duì)照組比較平均提高4.57分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),ADL評(píng)分平均降低4.13分(P<0.05)。與尼莫地平組比較,多奈哌齊組MoCA評(píng)分平均提高2.32分(P<0.05)，ADL評(píng)分平均降低5.31分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 尼莫地平可以改善SIVD患者的認(rèn)知水平,但不能改善日常生活能力,多奈哌齊可以改善認(rèn)知水平和日常生活能力,且都優(yōu)于尼莫地平。

尼莫地平; 多奈哌齊; 皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆

皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD) 是腦小血管病變導(dǎo)致的一種癡呆類型[1],有相對(duì)統(tǒng)一的臨床特征和病理表現(xiàn),發(fā)生率約占到血管性癡呆的一半。一般臨床表現(xiàn)為:腔隙性梗死癥狀和體征,如純運(yùn)動(dòng)性偏癱、假性延髓麻痹和其他腔隙綜合征等;精神癥狀和皮質(zhì)下?lián)p害特征,如認(rèn)知功能障礙、個(gè)性改變、情感障礙、言語行為異常、視幻覺、步態(tài)不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)功能障礙、小便功能障礙等[2-3]。另外SIVD 有其特殊的臨床表現(xiàn),記憶損害可能比較輕微,執(zhí)行功能的下降所導(dǎo)致的精神運(yùn)動(dòng)遲緩則比較明顯[4]。SIVD 的步態(tài)異常類似于帕金森綜合征步態(tài),表現(xiàn)為小碎步、寬基步態(tài)以及經(jīng)常容易跌倒[5]。SIVD 的病理基礎(chǔ)往往是小血管病變,包括小血管動(dòng)脈硬化(累及的血管直徑在200～800 μm) 、脂透明膜變(累及的血管直徑在40～300 μm) 等[6]。多奈哌齊治療阿爾茨海默病的研究已經(jīng)相對(duì)充分,多奈哌齊、尼莫地平能改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能,提高患者的日常生活自理能力,但是在SIVD方面,研究較少。本研究將觀察多奈哌齊、尼莫地平對(duì)SIVD的療效,從而指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2013年3月至2014年3月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科、神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的患者,根據(jù)臨床表現(xiàn)與影像學(xué)改變,符合2007年血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)中,SIVD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-10]。共入組病例82例,其中男45例,女37例,年齡52～78歲,平均(63.3±7.7)歲。隨機(jī)分為對(duì)照組30例,年齡52～76歲,平均(61.3±7.1)歲;尼莫地平組25例,年齡54～75歲,平均(64.3±6.6)歲;多奈哌齊組27例,年齡53～77歲,平均(65.3±8.4)歲,各組年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3組均口服基礎(chǔ)藥物,即銀杏葉提取物片(每次40 mg,3次/d),多奈哌齊組在服用基礎(chǔ)藥物加多奈哌齊5 mg,1次/d, 睡前口服，尼莫地平組服用基礎(chǔ)藥物加尼莫地平每次30 mg,3次/d口服。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 記錄3組治療前,治療12周后,蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、日常生活能力量表(ADL)的評(píng)分。MoCA是由Nasreddine等[11]編制的專用認(rèn)知功能篩查工具, 包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等8方面的認(rèn)知評(píng)估, 共計(jì)30分。ADL主要用于評(píng)定被試者的日常生活能力,評(píng)分范圍20～80分,得分越高說明日常生活能力越差。

2 結(jié)果

2.1 3組治療12周后MoCA評(píng)分比較 3組患者服藥前MoCA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組用藥后與用藥前比較,MoCA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較,尼莫地平組MoCA評(píng)分提高2.25分,多奈哌齊組MoCA評(píng)分平均提高4.57分,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與尼莫地平組比較,多奈哌齊組MoCA評(píng)分提高2.32分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前后MoCA評(píng)分比較,分)

注:與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05；與尼莫地平組比較,#P<0.05

2.2 3組治療12周后ADL評(píng)分的比較 3組服藥前ADL評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)照組治療后ADL評(píng)分與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后與對(duì)照組比較,尼莫地平組ADL評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,多奈哌齊組ADL評(píng)分平均降低4.13分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與尼莫地平組比較,治療12周后,多奈哌齊組ADL評(píng)分平均降低5.31分,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后ADL評(píng)分比較,分)

注:與治療前比較，*P<0.05;與多奈哌齊組比較,△P<0.05

3 討論

3.1 SIVD的定義涉及認(rèn)知損害的部位和原因 皮質(zhì)下包括基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦、放射冠、半卵圓中心等部位;缺血性是指腦部缺血性損害，認(rèn)知功能障礙與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路損害有關(guān)。血管性癡呆是一組由各類腦血管功能紊亂或損害所導(dǎo)致的癡呆,最常見的血管性癡呆亞型前3 位依次為SIVD、關(guān)鍵部位梗死性癡呆和多發(fā)梗死性癡呆,遺傳型血管性癡呆則相對(duì)少見[11]。

3.2 尼莫地平在SIVD中的作用機(jī)制 本次臨床觀察結(jié)果顯示,尼莫地平治療12周后,與對(duì)照組比較MoCA評(píng)分平均提高2.25分,(P<0.05)。尼莫地平組患者的ADL評(píng)分在治療前后無明顯改變。說明尼莫地平可以提高SIVD患者認(rèn)知功能,但是不能改善患者的日常生活能力。尼莫地平作為一種鈣離子拮抗劑,具有很強(qiáng)的親脂性,容易透過血腦屏障,能夠解除腦血管痙攣,顯著擴(kuò)張腦血管,改善腦灌注,使梗死半球的血流量重新分布,缺血區(qū)血流量增加,抑制缺血缺氧區(qū)細(xì)胞內(nèi)鈣超載,保護(hù)腦細(xì)胞,是目前已知的最強(qiáng)的腦血管擴(kuò)張劑之一。許多研究表明,尼莫地平具有保護(hù)和促進(jìn)記憶,促進(jìn)智力恢復(fù)的作用。關(guān)于尼莫地平改善認(rèn)知功能的作用機(jī)制,可能有以下幾個(gè)方面:尼莫地平調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化繼而調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的功能,減輕鈣離子超載對(duì)海馬突觸超微結(jié)構(gòu)的損傷,以及擴(kuò)張腦血管,增加腦血流量,改善腦代謝。尼莫地平改善記憶功能的機(jī)制還可能與促進(jìn)突觸素的合成和突觸的發(fā)生有關(guān)。最后，尼莫地平可減輕腦缺血及再灌注損傷后的血管周圍炎性反應(yīng)及膠質(zhì)細(xì)胞增生,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),進(jìn)而改善認(rèn)知功能。

3.3 多奈哌齊在SIVD中的作用機(jī)制 本研究顯示:服用多奈哌齊藥12周后,MoCA評(píng)分顯著升高(P<0.05)，ADL評(píng)分明顯降低(P<0.05),即多奈哌齊可明顯改善患者的認(rèn)知功能和日常生活能力。多奈哌齊是一種由六氫吡啶衍生的可逆性膽堿酯酶(AchE)抑制劑,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AchE具有高度的選擇性,抑制酶的活性持續(xù)時(shí)間長且沒有外周作用,可增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酯膽堿(Ach)的濃度,從而改善癡呆患者的認(rèn)知功能的恢復(fù)[12]。同時(shí)有臨床研究表明,對(duì)于血管性癡呆伴有失語的患者,多奈哌齊可以改善癡呆患者的認(rèn)知功能,同時(shí)可以改善患者的失語癥狀[13-14],進(jìn)一步提示,多奈哌齊可以提高患者的日常生活能力。多奈哌齊可增加全腦血流量[15],同時(shí)通過激活N受體抑制谷氨酸神經(jīng)毒性,減輕自由基對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的損害,從而達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞、促進(jìn)腦功能恢復(fù)的作用[16],這可能是它能夠提高日常生活能力的原因。

3.4 多奈哌齊在SIVD治療中優(yōu)于尼莫地平的原因 本研究結(jié)果顯示,在改善SIVD患者的認(rèn)知功能、智能水平方面,多奈哌齊的療效優(yōu)于尼莫地平的療效。這可能與二者的作用機(jī)制有關(guān),尼莫地平透過血腦屏障,能夠解除腦血管痙攣,顯著擴(kuò)張腦血管,改善腦灌注,使梗死半球的血流量重新分布,缺血區(qū)血流量增加,抑制缺血缺氧區(qū)細(xì)胞內(nèi)鈣超載,保護(hù)腦細(xì)胞,總體上改善全腦的慢性缺血缺氧狀態(tài),從而間接改善認(rèn)知水平。而多奈哌齊作為一種可逆性AchE抑制劑,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AchE具有高度的選擇性,抑制酶的活性增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙Ach的濃度,特別是顳葉下海馬、扣帶回、邊緣葉,從而直接改善癡呆患者的認(rèn)知功能。

總之,多奈哌齊和尼莫地平,在改善認(rèn)知功能方面,均可用于SIVD患者的治療,多奈哌齊療效優(yōu)于尼莫地平,同時(shí)多奈哌齊可以改善患者的日常生活能力。此研究的觀察時(shí)間只有12周,如果觀察時(shí)間延長,可能觀察結(jié)果將會(huì)更加明顯,更加有臨床指導(dǎo)意義。

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Comparison of the efficacy of nimodipine and donepezil in treating subcortical ischemic vascular disease

SONGZhi-qiang,FANYing,GAOQiang,LIMei,LIJun,ZHENGXiu-hai.DepartmentofGeriatrics；YUEWei-dong.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

Objective To compare the clinical efficacy between nimodipine and donepezil on patients with subcortical ischemic vascular dementia(SIVD). Methods Eighty-two patients with SIVD were randomly divided into control group (n=30), nimodipine group (n=25) and donepezil group (n=27). Ginkgo-biloba extract tablets were taken orally for 12 weeks in three groups. Meanwhile, nimodipine group was added nimodipine by oral and donepezil group was treated with donepezil orally. After 12 weeks, Montreal cognitive assessment(MoCA) and activity of daily living scale(ADL) were evaluated in all patients. Results After 12 weeks, compared with the control group, MoCA score in nimodipine group increased by 2.25 (P<0.05), MoCA score in donepezil group increased by 4.57 and ADL score declined by 4.13(P<0.05). Compared with the nimodipine group, MoCA scores increased by 2.32, and ADL scores decreased by 5.31 in donepezil group, which were of significant difference (P<0.05). Conclusions Nimodipine shows effects on improvement of cognitive function, but has no effect on activities of daily living in patients with SIVD. Donepezil significantly improves the cognitive function and activities of daily living in the patients with SIVD.

nimodipine; donepezil; subcortical ischemic vascular dementia

哈爾濱市科技局青年后備人才項(xiàng)目(2014RFQGJ042)

150086黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科(宋志強(qiáng), 范鷹,高強(qiáng),李梅,李君,鄭秀海);神經(jīng)內(nèi)科(岳衛(wèi)東)

岳衛(wèi)東,Email:yueweidong700422@163.com

R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.006

2014-09-03)