梁少姍 任 強 徐 峰 樂偉波 梁丹丹 李世軍 劉志紅 曾彩虹

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血栓性微血管病相關(guān)腎臟疾病患者的臨床病理特點及預(yù)后

梁少姍 任 強 徐 峰 樂偉波 梁丹丹 李世軍 劉志紅 曾彩虹

目的：比較血栓性微血管病(TMA)相關(guān)腎臟疾病的臨床、病理特征及預(yù)后。 方法：選取腎活檢病理為TMA病變的患者，選其中非典型溶血尿毒綜合征(aHUS)38例、狼瘡性腎炎相關(guān)性TMA(LN-TMA)37例、妊娠相關(guān)性TMA(P-TMA)22例，比較三組患者的臨床、病理及預(yù)后。 結(jié)果：aHUS組患者臨床表現(xiàn)最重，血清肌酐水平[aHUS 791.2 μmol/L(396.9～1 148.3 μmol/L)vsLN-TMA 388.1 μmol/L(189.2～581.7 μmol/L)vsP-TMA 69.8 μmol/L(53.9～556.9 μmol/L)]及貧血的發(fā)生率(aHUS 100%vsLN-TMA 97.3%vsP-TMA 63.6%)均高于其他兩組，腎臟病理TMA病變表現(xiàn)多樣。P-TMA組病情最輕，腎功能不全的發(fā)生率(aHUS 100%vsLN-TMA 89.2%vsP-TMA 50.0%)、血小板減少的發(fā)生率(aHUS 76.3%vsLN-TMA 75.7%vsP-TMA 27.3%)及貧血的發(fā)生率均顯著低于其他兩組，病理以腎小球基膜雙軌病變(aHUS 55.3%vsLN-TMA 45.9%vsP-TMA 95.5%)最為突出。LN-TMA組蛋白尿水平[aHUS 1.38 g/24h(0.74～2.58 g/24h)vsLN-TMA 2.65 g/24h(1.87～5.33 g/24h)vsP-TMA 1.18 g/24h(0.68～1.64 g/24h)]及鏡下血尿的發(fā)生率(aHUS 65.8%vsLN-TMA 89.2%vsP-TMA 50.0%)最高，病理上動脈血栓(aHUS 57.9%vsLN-TMA 83.8%vsP-TMA 22.7%)及腎小球袢腔內(nèi)血栓(aHUS 26.3%vsLN-TMA 59.5%vsP-TMA 4.5%)均位列三組之首。隨訪末aHUS組預(yù)后最差，P-TMA組預(yù)后最好(ESRD發(fā)生率aHUS 63.2%vsLN-TMA 24.3%vsP-TMA 18.2%，P<0.01)，LN-TMA組腎功能完全恢復(fù)比例最高(aHUS 15.8%vsLN-TMA 27.0%vsP-TMA 18.2%)。腎小管間質(zhì)慢性病變與腎臟長期預(yù)后獨立相關(guān)，動脈內(nèi)膜纖維性增生、球性硬化及腎小管間質(zhì)慢性病變比例高是影響腎功能不全逆轉(zhuǎn)的危險因素。 結(jié)論：TMA相關(guān)腎臟疾病臨床特點、腎臟病理改變及預(yù)后存在顯著差異，三組患者中aHUS組預(yù)后最差，LN-TMA組及P-TMA組預(yù)后相對較好。

血栓性微血管病 非典型溶血尿毒綜合征 狼瘡性腎炎 妊娠 腎臟病理 預(yù)后

血栓性微血管病(TMA)是一類由不同原因?qū)е卵軆?nèi)皮損傷所造成的各種微血管病變。TMA相關(guān)疾病復(fù)雜多樣，包括溶血尿毒綜合征(HUS)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、妊娠、藥物、惡性高血壓、系統(tǒng)性硬化、造血干細(xì)胞移植、腎移植排斥反應(yīng)等。TMA的臨床表現(xiàn)包括微血管病性溶血性貧血(MAHA)、血小板減少、腎功能不全、發(fā)熱及神經(jīng)精神異常等。TMA的病理改變累及腎小球及動脈，主要表現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)血栓、基膜雙軌及不同程度的系膜溶解；動脈常累及小動脈，小葉間動脈少見，主要表現(xiàn)血栓、纖維素樣壞死、內(nèi)膜黏液樣增厚、“蔥皮樣”改變及纖維性增生；嚴(yán)重時可出現(xiàn)腎皮質(zhì)壞死。

盡管這一類微血管病變稱為TMA，但臨床表現(xiàn)及病理改變并不均一，目前具有腎活檢病理資料的TMA相關(guān)疾病的報道較少[1-10]，不同相關(guān)疾病的比較罕見[10]。本研究選取非典型HUS(aHUS)、狼瘡性腎炎相關(guān)性TMA(LN-TMA)、妊娠相關(guān)TMA(P-TMA)三組常見的TMA相關(guān)腎臟疾病患者，觀察和比較其臨床、病理特點及預(yù)后。

對象和方法

病例選擇 回顧性分析1995年9月至2013年2月經(jīng)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科經(jīng)腎活檢證實為TMA相關(guān)腎臟疾病的aHUS、LN-TMA、P-TMA進行分析。各組患者入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)aHUS：MAHA[定義為貧血，乳酸脫氫酶(LDH)升高，末梢血紅細(xì)胞碎片陽性，Coombs試驗陰性]，血小板減少，腎臟損害(血尿、蛋白尿或腎功能不全)，除外血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)嚴(yán)重缺乏或抗體陽性的患者，除外血性腹瀉或侵襲性肺炎鏈球菌感染的患者，除外具有其他明確病因的TMA患者；(2)LN-TMA：符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎活檢符合LN；(3)P-TMA：產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后出現(xiàn)腎臟損害，產(chǎn)后12周內(nèi)行腎活檢。入選患者腎活檢病理均符合TMA形態(tài)學(xué)改變，至少存在以下病變之一[11]：腎小球內(nèi)纖維素樣血栓、紅細(xì)胞碎片；腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下間隙疏松、增寬，慢性期可見基膜“雙軌樣”改變(電鏡下為系膜插入、基膜分層)；腎小球系膜溶解；動脈管腔內(nèi)纖維素樣血栓、紅細(xì)胞碎片；動脈內(nèi)膜黏液樣增厚；動脈纖維素樣壞死；動脈蔥皮樣改變或動脈內(nèi)膜纖維性增生；腎皮質(zhì)壞死。

臨床指標(biāo) 包括性別、年齡、病程、血壓、腎臟及腎外表現(xiàn)，治療方案及預(yù)后。記錄患者入院后反映病情最活動的實驗室檢查指標(biāo)，包括血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)、LDH、末梢血紅細(xì)胞碎片，Coombs試驗；血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)；抗心磷脂抗體(ACL)/狼瘡抗凝樣物質(zhì)(LA)，補體C3；尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)，24h尿蛋白定量。

定義 高血壓：收縮壓≥140 mmHg和/(或)舒張壓≥90 mmHg；腎功能不全：SCr>110.0 μmol/L；貧血：男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L；血小板減少：血小板<100×109/L； LDH增高：LDH>240 U/L；末梢血紅細(xì)胞碎片陽性：破碎紅細(xì)胞≥10個/HP；補體C3下降：C3<0.8 g/L；鏡下血尿：RBC>10萬/ml；神經(jīng)精神癥狀：煩躁、抽搐、譫妄、嗜睡、意識喪失、昏迷、感覺異常、癱瘓、視物障礙等。

病理 所有患者腎活檢標(biāo)本腎小球數(shù)≥8個，間質(zhì)小動脈和小葉間動脈總數(shù)≥8條。病理觀察指標(biāo)包括TMA病變部位：腎小球、間質(zhì)小動脈、小葉間動脈；腎小球TMA病變：腎小球基膜雙軌改變、袢腔內(nèi)纖維素血栓/變形紅細(xì)胞、腎小球系膜溶解；腎小球一般病變：腎小球球性硬化、缺血皺縮及袢壞死；動脈TMA病變：慢性病變?yōu)槭[皮樣改變和內(nèi)膜纖維性增生，急性病變?yōu)楣芮粌?nèi)纖維素血栓/變形紅細(xì)胞、管壁纖維素樣壞死，內(nèi)膜黏液樣增厚；腎小管間質(zhì)的急性和慢性病變的百分比；有無腎皮質(zhì)壞死。

隨訪及預(yù)后 隨訪終點SCr作為主要觀察指標(biāo)，疾病轉(zhuǎn)歸分為三組：(1)終末期腎病(ESRD)：SCr>530.0 μmol/L、維持性血液透析治療或腎移植，一旦進入ESRD則為隨訪終點；(2)慢性腎功能衰竭(CRF)：SCr>110.0 μmol/L，但未達(dá)到ESRD；(3)腎功能正常：隨訪末SCr≤110.0 μmol/L。

統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；非參數(shù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較擬采用Man-Whitney- Wilcoxon檢驗；分類變量以率表示，組間比較擬采用卡方檢驗。利用Kaplan-Meier(K-M)法計算患者的累積腎存活率。采用單因素COX回歸模型計算各個指標(biāo)的風(fēng)險比值(HR)，并將單因素分析有差異性的變量納入多因素COX回歸模型分析，以進一步明確獨立的預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

臨床特點 本研究共納入aHUS 38例，LN-TMA 37例，P-TMA 22例。三組患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特點見表1?；顧z時aHUS組年齡最大、LN-TMA組年齡最小。aHUS組患者臨床表現(xiàn)最嚴(yán)重，SCr水平、貧血發(fā)生率均高于其他兩組患者。P-TMA組患者臨床表現(xiàn)最輕，其腎臟功能受損、貧血、血小板減少程度均顯著輕于其他三組患者。LN-TMA組的患者蛋白尿水平、血尿發(fā)生率最高。

表1 三組TMA患者活檢時臨床特點的比較

TMA：血栓性微血管?。籥HUS:非典型溶血尿毒綜合征；LN-TMA：狼瘡性腎炎相關(guān)性TMA；P-TMA：妊娠相關(guān)性TMA；ACL：抗心磷脂抗體；LA：狼瘡抗凝樣物質(zhì)；PE：血漿置換；FFP：輸注新鮮冰凍血漿；ESRD：終末期腎??；CRF：慢性腎功能衰竭；N：被檢測的例數(shù)；a：aHUS、LN-TMA指最近一次發(fā)作與腎活檢之間的時間間隔;P-TMA:指妊娠期間或產(chǎn)后出現(xiàn)腎臟損害與腎活檢之間的時間間隔;*:aHUS組與LN-TMA組比較,P<0.05，#:aHUS組與P-TMA組比較,P<0.05，$:LN-TMA組與P-TMA組比較,P<0.05;

病理學(xué)特點 患者的病理特點見表2。aHUS組腎小球及動脈均可受累，相應(yīng)的腎小球缺血性改變及腎小管間質(zhì)慢性病變比例最高。LN-TMA組動脈受累率高于其他兩組，動脈及腎小球內(nèi)血栓發(fā)生率最高。P-TMA組以腎小球受累為主，腎小球基膜雙軌病變最為突出，袢內(nèi)血栓僅1例。1例aHUS、1例LN-TMA、4例P-TMA出現(xiàn)腎皮質(zhì)壞死。

表2 三組TMA患者腎活檢病理特點的比較

TMA：血栓性微血管??；aHUS:非典型溶血尿毒綜合征；LN-TMA：狼瘡性腎炎相關(guān)性TMA；P-TMA：妊娠相關(guān)性TMA；*:aHUS組與LN-TMA組比較,P<0.05，#:aHUS組與P-TMA組比較,P<0.05，$:LN-TMA組與P-TMA組比較,P<0.05

治療與預(yù)后轉(zhuǎn)歸 LN-TMA患者均使用了糖皮質(zhì)激素治療，而aHUS基線行血液透析的比例位列三組之首，PE/FFP治療在三組患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。分析三組患者的累計腎臟存活率發(fā)現(xiàn)，aHUS組腎存活率最低，與其他兩組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異(圖1)。多數(shù)患者在隨訪的第1年進入ESRD，aHUS組的1年腎存活率為52.8%，LN-TMA組為75.8%，P-TMA組為84.0%。

圖1 三組不同病因TMA患者腎臟生存曲線的比較TMA：血栓性微血管病；aHUS:非典型溶血尿毒綜合征；LN、TMA：狼瘡性腎炎相關(guān)性TMA；P-TMA：妊娠相關(guān)性TMA；aHUS組與LN-TMA組比較,P=0.001; aHUS組與P-TMA組比較,P=0.005;LN-TMA組與P-TMA組比較,P=0.649

隨訪過程中，aHUS、LN-TMA、P-TMA 腎功能不全完全恢復(fù)的患者比例分別為15.8%(6/38)、27.0%(10/33)、18.2%(4/11)，中位恢復(fù)時間分別為0.8月、3月、7天。

病理指標(biāo)與臨床表現(xiàn)及腎臟預(yù)后的關(guān)系 單因素回歸分析顯示動脈內(nèi)膜纖維性增生進入ESRD的風(fēng)險明顯高于無內(nèi)膜纖維性增生(HR 3.58，P=0.003)，動脈黏液樣增厚的風(fēng)險明顯高于無黏液樣增厚(HR 2.35，P=0.011)，動脈管腔內(nèi)血栓形成的風(fēng)險明顯高于無血栓(HR 2.71，P=0.012)，腎小管間質(zhì)慢性病變每增加10%則ESRD風(fēng)險增加1.30倍(P<0.001)，球性硬化每增加10%則ESRD風(fēng)險增加1.25倍(P<0.001)。多因素回歸分析顯示腎小管間質(zhì)慢性病變(HR 1.28，P<0.001)是進展至ESRD的獨立危險因素。分析腎功能不全未能完全恢復(fù)患者的腎臟病理改變發(fā)現(xiàn)，aHUS組腎功能不全未恢復(fù)者動脈內(nèi)膜纖維性增生發(fā)生率、球性硬化及腎小管間質(zhì)慢性病變比例高于腎功能不全完全恢復(fù)者(P=0.001，P=0.018及P=0.033)。在LN-TMA組，腎功能不全未恢復(fù)者動脈內(nèi)膜纖維性增生發(fā)生率及球性硬化比例較高(P=0.042及P=0.008)。P-TMA組中11例患者出現(xiàn)AKI，其中4例患者僅出現(xiàn)腎小球基膜雙軌病變，腎功能均恢復(fù)正常。

討 論

TMA是一個病理診斷名詞，其病因多樣[12]。我們選取了aHUS、LN-TMA及P-TMA三組常見腎臟病理改變?yōu)門MA的患者，發(fā)現(xiàn)aHUS組的臨床表現(xiàn)最重，TMA病變多樣，腎小球缺血性改變及腎小管間質(zhì)慢性病變比例最重，預(yù)后最差，P-TMA組臨床表現(xiàn)最輕，病理改變以腎小球基膜雙軌病變?yōu)橹?，預(yù)后最好，LN-TMA組臨床上尿檢最為活動，血栓性病變突出。

HUS包括腹瀉相關(guān)HUS(D+HUS)和aHUS，前者多見于兒童，由于本研究絕大多數(shù)為成人患者，故未將D+HUS納入本研究。本研究中aHUS組患者SCr水平最高，腎臟病理改變多樣，腎臟預(yù)后最差。目前aHUS被認(rèn)為是先天性或獲得性補體旁路途經(jīng)(CAP)調(diào)節(jié)因子異常所致，CAP被激活后，大量C3b聚集在內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過級聯(lián)反應(yīng)造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促使血栓形成[13]。復(fù)雜機制使該組患者的臨床表現(xiàn)和病理多樣，既往數(shù)個研究均提示aHUS腎臟病理改變存在多樣性[6,14-15]，不同補體相關(guān)因子異常所致的aHUS，治療干預(yù)和預(yù)后也不同[13]，不同基因突變及不同補體調(diào)節(jié)因子異常的亞組人群的差異值得進一步探討。

LN-T 栓的發(fā)生率均高于aHUS組，然而經(jīng)過治療后，腎臟預(yù)后卻較aHUS組好，腎功能完全恢復(fù)的比例亦較高。該研究結(jié)果提示LN-TMA中的血栓這一急性TMA病變可能對治療反應(yīng)較aHUS好。LN-TMA可能與aHUS的發(fā)病機制不一致[16-18]，有作者認(rèn)為該類型的TMA患者自身存在CAP或ADAMTS13酶異常，SLE是TMA的觸發(fā)因素[19]，此外，補體經(jīng)典途徑也被認(rèn)為與LN-TMA有關(guān)[16]。

在子癇前期/子癇的情況下，腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，堵塞袢腔，稱為內(nèi)皮細(xì)胞病(endotheliosis)，是TMA病變的一種特殊形式[20]。本研究中，腎小球基膜雙軌病變是P-TMA的主要病理表現(xiàn)，這一病變可能與子癇前期發(fā)作到腎活檢的時間間隔較長有關(guān)。P-TMA伴腎功能不全患者腎臟病理僅出現(xiàn)腎小球基膜雙軌病變，腎功能可完全恢復(fù)正常。Fakhouri等[21]認(rèn)為妊娠相關(guān)的急性腎損傷(AKI)患者出現(xiàn)TMA的機制不盡相同，其本質(zhì)上可能是aHUS或TTP，妊娠只是誘發(fā)因素。本研究是回顧性分析，CAP相關(guān)蛋白及其抗體在這組患者中均未進行檢測，但補體C3低下的4例患者可能與CAP異常有關(guān)[22]。此外，ACL/LA陽性同時病理上見動脈血栓形成或腎皮質(zhì)壞死，不能除外磷脂抗體綜合征可能[23]?？傊?，P-TMA患者臨床及病理改變多樣，腎皮質(zhì)壞死的發(fā)生率高，腎活檢病理出現(xiàn)動脈TMA病變時提示我們需要尋找潛在病因，如CAP異常等。

本研究發(fā)現(xiàn)，腎臟病理改變對預(yù)測患者預(yù)后仍有較大價值。在單因素回歸分析中，腎小球球性硬化、腎小管間質(zhì)慢性病變、動脈指標(biāo)(動脈纖維性增厚、黏液樣增厚、動脈血栓)是預(yù)后不良的危險因素，但多因素回歸分析中腎小管間質(zhì)慢性病變是預(yù)后不良的獨立危險因素。既往研究中，動脈TMA病變包括動脈內(nèi)膜增厚、動脈血栓被認(rèn)為是預(yù)后不良的危險因素[4-6,9]。亦有研究認(rèn)為腎皮質(zhì)壞死及腎小球TMA病變是預(yù)后不良的危險因素[8]。腎小管間質(zhì)慢性病變與腎臟預(yù)后密切相關(guān)，在本文中首次被提出。動脈內(nèi)膜纖維性增生和腎小球球性硬化這兩項在aHUS和LN-TMA腎功能不全未恢復(fù)患者中的發(fā)生率更高，這些病變是腎功能不恢復(fù)的危險因素，仍應(yīng)作為TMA患者腎臟病理重點觀察的指標(biāo)之一。

小結(jié)：TMA是具有特定微血管損傷的一類病變，臨床表現(xiàn)及腎臟病理改變具有多樣性。接受腎活檢的三組患者中，aHUS組臨床表現(xiàn)最重，病理TMA表現(xiàn)多樣，預(yù)后最差；P-TMA組系統(tǒng)受累最輕，病理主要表現(xiàn)為腎小球基膜雙軌樣改變，預(yù)后最好；LN-TMA組尿檢最為活動，血栓性病變突出。

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(本文編輯 心 平 律 舟 莫 非)

Clinico-pathological characteristics and prognosis in patients with thrombotic microangiopathy

LIANGShaoshan,RENQiang,XUFeng,LEWeibo,LIANGDandan,LIShijun,LIUZhihong,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,ChinaCorrespondingauthor:ZENGCaihong(E-mail:zengch_nj@hotmail.com)

Objective：To compare the clinico-pathological characteristics and prognogy：Ninty seven patients who diagnozed as TMA by renal biopsy were enrolled into this retrospective study. They included atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) (n=38), lupus nephritis-associated TMA (LN-TMA) (n=37), and pregnancy-associated TMA (P-TMA) (n=22). Their clinico-pathological characteristics and the prognoses were compared. Results：The patients with aHUS presented a highest level of serum creatinine 791 (397～1 148) μmol/LvsLN-TMA 388 (189～582) μmol/LvsP-TMA 69.8 (53.9～557) μmol/L)，and a highest incidence of anemia (100%vsLN-TMA 97.3%vsP-TMA 63.6%), with a wide variety of TMA lesions. The patients with P-TMA presented the lowest level of systemic involvement, the lowest incidences of renal insufficiency (aHUS 100%vsLN-TMA 89.2%vsP-TMA 50.0%), anemia and thrombocytopenia (aHUS 76.3%vsLN-TMA 75.7%vsP-TMA 27.3%), and the highest incidence glomerular basement membrane (GBM) reduplication (aHUS 55.3%vsLN-TMA 45.9%vsP-TMA 95.5%). However, the patients with LN-TMA presented the highest level of proteinuria (aHUS 1.38 (0.74～2.58) g/24hvsLN-TMA 2.65 (1.87～5.33) g/24hvsP-TMA 1.18 (0.68～1.64) g/24h), the highest incidence of microscopic hematuria (aHUS 65.8%vsLN-TMA 89.2%vsP-TMA 50.0%), and arterial and glomerular thrombi dominantly (aHUS 57.9%vsLN-TMA 83.8%vsP-TMA 22.7%; aHUS 26.3%vsLN-TMA 59.5%vsP-TMA 4.5%， respectively). At the end of follow-up, aHUS patients showed the poorest renal outcomes to end-stage renal disease (aHUS 63.2%vsLN-TMA 24.3%vsP-TMA 18.2%,P<0.001), whereas LN-TMA patients had the highest incidence of recovery of renal insufficiency (aHUS 15.8%vsLN-TMA 27.0%vsP-TMA 18.2%,P<0.001). The percentage of tubular atrophy/interstitial fibrosis (TAIF) independently influenced the renal survival. The presence of arteriolar /arterial intimal fibroplasia, the increased percentages of glomerulosclerosis and TAIF were risk factors for non-recovering from renal insufficiency. Conclusion：The patients with different types of TMA presented a wide variety of clinico-pathological characteristics and prognoses. In these three groups, patients with aHUS had the worst prognoses, whereas patients with LN-TMA and P-TMA had better prognoses.

thrombotic microangiopathy atypical hemolytic uremic syndrome lupus nephritis pregnancy renal biopsy prognosis

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04,2015BAI12B05)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心項目(BL2012007)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(梁少姍)，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

曾彩虹(E-mail:zengch_nj@hotmail.com)

2014-07-16

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