何星垚，王 暉

(廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

藥物經(jīng)皮吸收數(shù)學(xué)模型研究進(jìn)展

何星垚，王 暉

(廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

經(jīng)皮給藥是一種能避免肝臟的首過效應(yīng)及腸胃滅活、維持血藥濃度、提高生物利用度的給藥途徑。而藥物經(jīng)皮吸收需透過角質(zhì)層、活性表皮層、真皮層的屏障。近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，根據(jù)藥物的不同理化特性及皮膚各層的生理特征，建立了許多預(yù)測藥物經(jīng)皮吸收方面的數(shù)學(xué)模型。該文就預(yù)測藥物經(jīng)皮吸收數(shù)學(xué)模型的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

經(jīng)皮吸收；透皮吸收；預(yù)測藥物經(jīng)皮吸收；數(shù)學(xué)模型；透皮系數(shù)；經(jīng)皮給藥；經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)

皮膚藥理學(xué)(dermatopharmacology) 作為藥理學(xué)的一個(gè)新分支，其主要任務(wù)是研究藥物對皮膚的作用及作用機(jī)制、藥物在皮膚的影響下所發(fā)生的變化及變化規(guī)律，以及藥物的經(jīng)皮吸收特性等。經(jīng)皮給藥是一種能避免肝臟的首過效應(yīng)及腸胃滅活、維持血藥濃度、提高生物利用度的給藥途徑，越來越引起醫(yī)藥界的重視。近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，根據(jù)藥物的不同理化特性及皮膚各層的生理特征，建立了許多預(yù)測藥物經(jīng)皮吸收方面的數(shù)學(xué)模型，并逐步成為經(jīng)皮給藥制劑研究的有用工具。

1 藥物經(jīng)皮吸收的概況

經(jīng)皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種方法，具有保持血藥濃度、避免首過效應(yīng)、改善患者順應(yīng)性與安全性等優(yōu)點(diǎn)[1]。

藥物分子進(jìn)入體循環(huán)的過程中可能經(jīng)過的物理變化與化學(xué)變化見Fig 1[2]，藥物透過角質(zhì)層一般可通過以下3種途徑：跨細(xì)胞通路、細(xì)胞間通路與皮膚附屬器通路[3](Fig 2[4])。對于親脂性的小分子藥物(r<4?, KO/W>1)，更趨向于細(xì)胞間通路的自由體積擴(kuò)散；對于親脂性的大分子藥物(r>4?,

Fig 1 Physical and chemical changes that drug percutaneous delivery relates to

Fig 2 Passages of percutaneous delivery

KO/W>1)，更趨向于細(xì)胞間通路的徑向擴(kuò)散；對于水溶性的藥物(KO/W<1)，大分子藥物更趨向于皮膚附屬器通路(KO/W<0.01)，小分子藥物更趨向于細(xì)胞間通路透過角質(zhì)層[5]。小分子藥物或離子型化合物也可經(jīng)跨細(xì)胞通路進(jìn)入體內(nèi)，但藥物通過速率很慢，甚至被細(xì)胞吸附而消除，但在促透劑輔助下，其跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)速率大大增加[3]。目前，評價(jià)藥物經(jīng)皮吸收效率主要是看皮膚的透皮系數(shù)，測量藥物透皮系數(shù)需要用到哺乳動物的離體皮膚，而人類以外的哺乳動物由于毛孔密度比人體大，因而結(jié)果會有一定偏差。此外，測量透皮系數(shù)耗時(shí)長，用于篩選藥物的效率低。使用數(shù)學(xué)模型初步篩選藥物具有成本低、測量時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，是一種比較有前景的方法。數(shù)學(xué)模型用于預(yù)測藥物透皮吸收能力主要是通過研究分配系數(shù)、擴(kuò)散系數(shù)與藥物透皮進(jìn)入體內(nèi)的路徑長度之間的關(guān)系[6]。

2 經(jīng)角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)模型

角質(zhì)層厚度約為10～30 μm，由多層已退化的僵硬扁平角化細(xì)胞經(jīng)緊密排列而成，細(xì)胞內(nèi)充滿致密的角蛋白絲與絲聚蛋白，細(xì)胞外包被著角質(zhì)化的細(xì)胞被膜，這些細(xì)胞被膜能有效地防止外界化合物進(jìn)入細(xì)胞[4]，細(xì)胞間隙由多層高度有序排列的致密脂質(zhì)雙分子層交替組成，該雙分子層主要含神經(jīng)酰胺、脂肪酸、膽固醇、甘油三脂等脂質(zhì)[7-8](Fig 3[3])，這些性質(zhì)決定了角質(zhì)層是外源性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)的主要屏障[9]，而由于細(xì)胞內(nèi)致密的蛋白與纖維，藥物透皮吸收主要是通過細(xì)胞間質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)。

Fig 3 Microstructure of stratum corneum

2.1 經(jīng)細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)

2.1.1 網(wǎng)絡(luò)模型 基于細(xì)胞間脂質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，Schumm等[10]建立一個(gè)含580個(gè)節(jié)點(diǎn)、3903條邊的網(wǎng)絡(luò)，連接兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的邊可加速藥物分子的轉(zhuǎn)移，并基于該網(wǎng)絡(luò)建立三個(gè)模型描述藥物分子在不同細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移過程，以計(jì)算機(jī)模擬方法得到不同濃度的藥物從細(xì)胞間通路進(jìn)入體內(nèi)的動力學(xué)過程：

一般模型：描述藥物分子呈線性關(guān)系轉(zhuǎn)移的過程，類似傳統(tǒng)的菲克擴(kuò)散。以NA表示在節(jié)點(diǎn)A中藥物分子的數(shù)量，HEB表示節(jié)點(diǎn)B中高能量分子的數(shù)量，SAB表示節(jié)點(diǎn)A與節(jié)點(diǎn)B之間的接觸面積，D表示擴(kuò)散系數(shù)，SBtot表示節(jié)點(diǎn)B與其相鄰節(jié)點(diǎn)的總接觸面積，RB表示節(jié)點(diǎn)B的平均面積，其他以此類推，得到公式(1)：

(1)

比例模型：在持續(xù)的高濃度差作用下，在菲克擴(kuò)散基礎(chǔ)上增加藥物分子轉(zhuǎn)移的速率，其與一般模型的區(qū)別在于藥物分子較多的節(jié)點(diǎn)HE的值偏大，見公式(1)。

容量模型：在一定時(shí)間內(nèi)限制藥物分子在一個(gè)節(jié)點(diǎn)中的量，是對菲克擴(kuò)散的擴(kuò)展，需乘以容量系數(shù)y(x)，當(dāng)分子移動的目標(biāo)節(jié)點(diǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到飽和時(shí)，用公式(2)計(jì)算，當(dāng)目標(biāo)節(jié)點(diǎn)接近飽和時(shí)，以公式(3)計(jì)算，其中x表示兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間分子轉(zhuǎn)移的量，最后把得到的系數(shù)y代入公式(4)。

(2)

(3)

(4)

2.1.2 多孔擴(kuò)散模型Mitragotri等[11]認(rèn)為親脂性小分子藥物經(jīng)細(xì)胞間質(zhì)通路進(jìn)入體內(nèi)并不是單純的擴(kuò)散過程，需要通過曲折的空隙，并基于菲克擴(kuò)散與定標(biāo)粒子理論建立多孔擴(kuò)散模型，得到公式5。Mitragotri等[11]使用Johnson[12]的脂溶性小分子藥物數(shù)據(jù)庫對模型進(jìn)行線性回歸，得到公式6，結(jié)果表明該模型預(yù)測結(jié)果較好，平均誤差為5%，比Potts-Guy的溶解擴(kuò)散模型誤差小1.3%。

(5)

(6)

2.2 經(jīng)細(xì)胞間隙與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)

2.2.1 兩相模型Nitsche等[13]認(rèn)為藥物有兩種途徑透過角質(zhì)層：細(xì)胞間隙通路與跨細(xì)胞通路，因此建立兩相模型計(jì)算藥物在含水角質(zhì)層與載體之間的分配系數(shù)KSC/w(公式7)，其中?lip表示細(xì)胞間隙脂質(zhì)在角質(zhì)層中的含量，?cor表示細(xì)胞在角質(zhì)層中的含量，Klip/w表示藥物在細(xì)胞間隙與載體之間的分配系數(shù)(公式8)，Kcor/w表示藥物在細(xì)胞與載體之間的分配系數(shù)(公式9)，Ko/w表示藥物在辛醇與水中的分配系數(shù)，PCpro/w表示藥物在蛋白與水中的分配系數(shù)，ωpro表示蛋白質(zhì)與無水角質(zhì)層的質(zhì)量比，υ表示水與無水角質(zhì)層的質(zhì)量比，ρwater與ρpro分別表示水與角蛋白的密度。Nitsche等[13]用72個(gè)水化的角質(zhì)層數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，可得到最終公式(公式10)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好。

KSC/w=?lipKlip/w+?corKcor/w

(7)

Klip/w=c(Ko/w)β

(8)

(9)

(10)

2.2.2 水泥磚塊模型Chen等[14-15]基于角質(zhì)層的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)合機(jī)械原理、定標(biāo)粒子理論與流體力學(xué)的阻礙擴(kuò)散理論，把每個(gè)細(xì)胞與其周圍的細(xì)胞間質(zhì)劃為一網(wǎng)格，得到了藥物在兩網(wǎng)格之間轉(zhuǎn)移質(zhì)量的計(jì)算公式(公式11)，其中SAB表示兩網(wǎng)格的接觸面積，δ表示該網(wǎng)格的相對擴(kuò)散長度，D表示該網(wǎng)格的擴(kuò)散系數(shù)，PAB為藥物在A、B網(wǎng)格的分配系數(shù)，C為該網(wǎng)格的濃度。Chen等[14-15]使用計(jì)算機(jī)模擬后，計(jì)算127個(gè)化合物的透皮系數(shù)，并與實(shí)測數(shù)據(jù)比較，預(yù)測結(jié)果較好(R2=0.74)，比Potts-Guy模型[16](R2=0.52)與Mitragotri模型[11]好(R2=0.58)。

(11)

2.3 經(jīng)角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)

2.3.1 溶解擴(kuò)散模型 1990年，F(xiàn)lynn在相同的人體離體皮膚樣本中測定97種化合物的吸收系數(shù)，這些數(shù)據(jù)表現(xiàn)出了吸收系數(shù)、化合物的親油性與相對分子質(zhì)量之間存在某種關(guān)系[17]。基于該數(shù)據(jù)庫，Potts等[16]假設(shè)角質(zhì)層為主要限速屏障，藥物進(jìn)入角質(zhì)層后為被動穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散，建立溶解擴(kuò)散模型，得到公式12，最后使用Flynn的97個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行線性擬合，得到公式13，其中Kp表示透皮系數(shù)，Kow為辛醇-水分配系數(shù)，MW為相對分子質(zhì)量，擬合效果良好(R2=0.67)。

(12)

logKP=0.711logKOW-0.0061MW-6.3

(13)

(14)

(15)

(16)

2.3.3 二維瞬態(tài)擴(kuò)散模型 為了全面了解經(jīng)皮給藥后藥物在角質(zhì)層的分布情況，Simon等[20]基于菲克擴(kuò)散提出了一個(gè)二維瞬態(tài)擴(kuò)散模型(公式17)，并假設(shè)藥物層的濃度不變，且除了皮膚與毛細(xì)血管外，皮膚周圍無其他物質(zhì)交換。Simon等[20]通過拉普拉斯轉(zhuǎn)換，代入已知的初始條件，得到微分方程的通解(公式18)，并求得濃度與時(shí)間的一階微分方程的解(公式19)，其中x表示縱向擴(kuò)散距離x1與角質(zhì)層厚度ls的比值，y表示橫向擴(kuò)散距離x2與ls的比值，w=lsKcl/D(Kcl表示藥物的消除系數(shù)，D表示藥物的擴(kuò)散系數(shù))。

(17)

(18)

3 經(jīng)角質(zhì)層與活性表皮層轉(zhuǎn)運(yùn)模型

活性表皮層是指表皮層中的基底層、棘細(xì)胞層與顆粒層，均為活細(xì)胞組成，具有分裂增殖、新陳代謝的功能。藥物經(jīng)皮進(jìn)入體內(nèi)的主要屏障是角質(zhì)層，其他層一般情況可以忽略，但當(dāng)藥物的脂溶性很強(qiáng)時(shí)，通過角質(zhì)層的速率較快，而活性表皮層有較多水溶性物質(zhì)，脂溶性藥物透過較難，此時(shí)不能忽略活性表皮層對藥物的屏障作用。

(20)

(22)

3.2 擴(kuò)散/揮發(fā)瞬態(tài)模型Ray等[22-23]考慮藥物的揮發(fā)作用以及角質(zhì)層的向外推送對藥物進(jìn)入體內(nèi)的影響，假設(shè)藥物層、活性皮膚層皆為均質(zhì)層，建立擴(kuò)散/揮發(fā)瞬態(tài)模型，以質(zhì)量守恒方程與菲克擴(kuò)散第一定律計(jì)算藥物從角質(zhì)層到活性表皮層過程中濃度隨時(shí)間變化的關(guān)系，得到公式23-24。

(23)

(24)

4 其他轉(zhuǎn)運(yùn)模型

藥物進(jìn)入體內(nèi)的方式除了經(jīng)角質(zhì)層外，還可以經(jīng)皮膚附屬器進(jìn)入真皮層，但不是主要通路，且特定情況下，活性表皮層和真皮層的屏障作用不能忽略。考慮到以上因素，部分文獻(xiàn)報(bào)道了藥物經(jīng)這些途徑進(jìn)入體內(nèi)的數(shù)學(xué)模型。

(25)

(26)

(27)

4.2 經(jīng)皮膚附屬器轉(zhuǎn)運(yùn)模型人體皮膚含有較多皮膚附屬器，包括毛發(fā)、汗腺等，其毛囊總面積占人體皮膚中面積的0.1%，汗腺面積占0.01%[26]。對于分子量較大的親水性藥物，皮膚附屬器是一條進(jìn)入體內(nèi)的重要通路[8,27]。Peck等[26,28]用多孔滲透模型計(jì)算藥物經(jīng)皮膚附屬器進(jìn)入體內(nèi)的滲透系數(shù)(公式28)，其中ε，τ與h分別表示皮膚的多孔性，路徑曲折性與角質(zhì)層的厚度，D是藥物在載體中的擴(kuò)散系數(shù)，λ表示藥物分子的流體動力學(xué)半徑。

(28)

4.3 經(jīng)真皮轉(zhuǎn)運(yùn)藥物進(jìn)入充滿毛細(xì)血管與毛細(xì)淋巴管的真皮層后，小分子的藥物會通過毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)，大分子的藥物通過毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)，因此，經(jīng)真皮轉(zhuǎn)運(yùn)的模型大多為消除模型[9]。根據(jù)前人的經(jīng)驗(yàn)，Anissimov等[29]建立分布模型，描述藥物在真皮層與皮下組織中血管與淋巴管對藥物的攝取情況，并考慮血液流動、血蛋白吸附與真皮吸附對藥物分布的影響，得到公式29，并分別用去羥米松(desoximetasone)、益康唑(econazole)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲氧沙林(8-methoxypsoralen)、維甲酸(retinoicacid)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)在體內(nèi)分布的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，得到其確定系數(shù)(coefficientofdetermination)分別為0.54、0.84、0.91、0.94、0.33、0.39。

(29)

5 總結(jié)

本文介紹了多種預(yù)測藥物經(jīng)皮吸收的模型，這些模型大多是在擴(kuò)散模型與室模型的基礎(chǔ)上[2]，采用菲克擴(kuò)散理論、定標(biāo)粒子理論、拉普拉斯轉(zhuǎn)換的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換[9]，最后通過有限差分法、直線法、有限元法、有限體積法、隨機(jī)游動法等進(jìn)行數(shù)值計(jì)算[30]。根據(jù)使用范圍的不同，模型的著重點(diǎn)也有所不同，有些針對水溶性藥物的經(jīng)皮給藥，有些針對脂溶性藥物的經(jīng)皮給藥。

如今，數(shù)學(xué)模型建立時(shí)考慮的因素越來越多，如藥物本身的性質(zhì)、藥物在皮膚中的吸附與解吸附、角質(zhì)層本身的外排性、藥物在皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制等。另外，模型的建立方法也越來越復(fù)雜，由原來的一維模型發(fā)展到二維甚至三維模型。除此之外，模型的類型也由原來Potts與Guy的穩(wěn)態(tài)模型過渡到瞬態(tài)模型，研究的對象也由宏觀向微觀過渡，因此表達(dá)藥物的吸收情況也由代數(shù)方程向微分方程過渡，更顯復(fù)雜。

雖然藥物經(jīng)皮吸收的研究越來越多，但更多的是動力學(xué)方面的研究，一般使用微積分建立模型，且部分微積分方程無法得到精確解，只能通過計(jì)算機(jī)模擬的方式估算。此外，動力學(xué)研究所需的數(shù)據(jù)十分有限，同一皮膚樣本所測數(shù)據(jù)稀少，數(shù)學(xué)模型能否準(zhǔn)確預(yù)測還有待驗(yàn)證。而基于數(shù)據(jù)的定量構(gòu)效關(guān)系研究(QSPR)由原來的簡單的QSPR模型向基于機(jī)械理論的復(fù)雜模型過渡[5]，但仍無重大突破，還有待發(fā)展。

從最近的研究趨勢看，研究藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的數(shù)學(xué)模型將有以下變化：(1)研究對象以經(jīng)角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)的模型為主；(2)模型建立基于機(jī)械理論；(3)模型建立的范疇主要為三維微觀模型；(4)模型的建立將主要考慮藥物的擴(kuò)散、吸附與代謝；(5)角化細(xì)胞將模擬為六角晶或間四邊六角體(tetrakaidekahedral,TKD)。隨著數(shù)學(xué)模型的不斷優(yōu)化，預(yù)測藥物經(jīng)皮吸收的結(jié)果將越準(zhǔn)確，經(jīng)皮給藥途徑將有助于經(jīng)皮給藥藥物的研究。

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Progress of mathematical modeling for trandermal drug absorption

HE Xing-yao, WANG Hui

(GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Transdermal drug delivery is an administration route which can avoid the first-pass effect, maintain steady plasma concentrations and enhance bioavailability. Drug transporting through the skin by passage through the stratum corneum leads to the viable epidermis and the dermis. With the development of the computer technology, many mathematical models for predicting the absorption of drugs have been built according to physical and chemical properties of drugs and physiological characteristics of each skin layer. This article presented provides a summary of the progress of mathematical models for predicting percutaneous absorption of drugs.

percutaneous absorption; transdermal absorption; prediction of percutaneous absorption; mathematical model; permeability coefficient;transdermal drug delivery; percutaneous transport

時(shí)間：2015-4-15 15:44 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150415.1545.004.html

2014-12-15,

2015-01-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81072591)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No 2012B060300030)

何星垚(1990-)，男，碩士生，研究方向：皮膚藥理學(xué)，E-mail:719660180@qq.com; 王 暉(1964-),男，教授，研究方向：皮膚藥理學(xué)，通訊作者,Tel：020-39352880，E-mail：gdwanghui2006@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.002

A

1001-1978(2015)05-0596-05

R-05；R322.99；R334.5；R452； R969.1