王丹寧，陳鵬飛，黃穎，陳侃，王磊，廖德寧

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薈萃分析

早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑對急性心肌梗死患者預(yù)后影響的Meta分析

王丹寧，陳鵬飛，黃穎，陳侃，王磊，廖德寧

目的 系統(tǒng)評價再灌注時心肌梗死后早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑對患者預(yù)后的影響。方法 檢索Pubmed 、Embase 、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普期刊資源整合服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集比較再灌注背景下心肌梗死后早期靜脈使用β受體阻滯劑(試驗組)不使用或者使用安慰劑(對照組)對患者預(yù)后影響的研究。主要觀察指標(biāo)為短期及長期的全因病死率及惡性心律失常、心肌再梗死、心源性休克等發(fā)生率。采用Revman5.2軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果 納入8項臨床研究，共48 367例患者。Meta分析顯示，試驗組與對照組相比，心肌梗死患者惡性室性心律失常發(fā)生率下降(OR=0.83, 95%CI 0.75～0.93，P=0.000 9)；心源性休克、心力衰竭發(fā)生率增加(OR=1.29,95%CI 1.18～1.41，P<0.01)，2組心肌梗死患者全因病死率、再梗死、缺血等不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.98 , 95%CI 0.92～1.05，P=0.63；OR=0.95 , 95%CI 0.88～1.03，P=0.21)。結(jié)論 在心肌梗死早期靜脈給予β受體阻滯劑可以降低梗死后惡性室性心律失常發(fā)生率，但同時也有增加心源性休克、心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險，在改善病死率方面沒有明顯獲益。

心肌梗死，急性；β受體阻滯劑；Meta分析

近幾十年來，β受體阻滯劑始終在急性冠狀動脈綜合征尤其是急性心肌梗死的治療中占有重要地位。MIAMI、ISIS-I等幾個大規(guī)模的臨床試驗都提出早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑可以降低急性心肌梗死患者早期病死率，長期用藥可以降低病死率及再梗死率[1，2]。因此，2013年ACCF/AHA急性心肌梗死管理指南[3]強調(diào)無禁忌證者應(yīng)口服β受體阻滯劑(Ib)，而靜脈給予β受體阻滯劑則作為IIa類推薦。然而，上述大多數(shù)研究均在藥物治療為主的背景下進(jìn)行的，再灌注背景下進(jìn)行的一些類似試驗得到的結(jié)果卻是褒貶不一，Roberts等[4]研究急性心肌梗死早期即刻靜脈給予β受體阻滯劑與延遲給藥對患者的影響時發(fā)現(xiàn)，盡管早期即刻給藥降低了缺血事件的發(fā)生，卻沒有得到降低病死率的結(jié)論；Pfisterer等[5]在分析GUSTO試驗資料時發(fā)現(xiàn)，靜脈給予阿替洛爾后預(yù)后反而變差了。然而，也有研究獲得了在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)前給予β受體阻滯劑可以改善預(yù)后的結(jié)論[6～9]?？梢?，隨著β受體阻滯劑的廣泛應(yīng)用，對其的質(zhì)疑與爭議從未間斷過，尤其在心肌梗死的治療中，何時給藥、以何種方式給藥能得到最大獲益？這些均未有明確結(jié)論?，F(xiàn)采用Meta分析方式，回顧分析再灌注時代相關(guān)的研究，評價早期靜脈給予β受體阻滯劑對心肌梗死患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機系統(tǒng)檢索Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普期刊資源整合服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式，語種僅限中英文，英文檢索詞為：“myocardial infarction ” “β-blockers” “ alprenolol” “atenolol” “bisoprolol” “carvedilol” “metoprolol”“practolol” “propranolol”“timolol”； 中文檢索詞為 ：“心肌梗死”“β受體阻滯劑”“阿普洛爾”“阿替洛爾”“比索洛爾”“卡維地洛”“美托洛爾”“普拉洛爾”“普萘洛爾”“噻嗎洛爾”。檢索從1980年-2014年12月正式發(fā)表的文獻(xiàn)。此外,還通過所獲文獻(xiàn)的引用文獻(xiàn)及相關(guān)雜志的網(wǎng)站進(jìn)行手工檢索。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)文獻(xiàn)主要內(nèi)容為比較再灌注治療背景下心肌梗死早期靜脈給予β受體阻滯劑的患者(試驗組)與空白對照或安慰劑對照患者(對照組)的預(yù)后；(2)文獻(xiàn)納入患者需接受再灌注治療，溶栓或PCI均可；(3)研究對象為診斷明確的心肌梗死患者或臨床癥狀符合未明確診斷的疑似心肌梗死患者，除外β受體阻滯劑使用禁忌證，如有心力衰竭的體征、低心排狀態(tài)、發(fā)生心源性休克的危險性高、高度房室傳導(dǎo)阻滯及其他相對禁忌證；(3)預(yù)后指標(biāo)包括患者隨訪期間的全因病死率及惡性室性心律失常、心源性休克、心力衰竭、心肌再梗死、心臟驟停等心臟不良事件發(fā)生率；(4)研究病例數(shù)量超過30例；(5)對于同一研究機構(gòu)所發(fā)表的系列研究報道，選擇與納入標(biāo)準(zhǔn)相符的最新文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)病例報道、經(jīng)驗交流、綜述及評論類文獻(xiàn)；(2)信息不全，不足以行Meta分析；(3)無研究關(guān)注的指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與評價 由2名獨立的研究者分別閱讀檢索到的文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。文獻(xiàn)的納入需經(jīng)2名研究者共同討論才能決定；如遇到分歧，通過第3名研究者介入解決。根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的方法對篩選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要評估指標(biāo)為：隨機分配方案的產(chǎn)生、隱蔽分組、對患者和醫(yī)生實施盲法、對結(jié)果評價實施盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性的結(jié)果報告、其他偏倚。

1.4 資料的提取 提取的資料包括：(1)文獻(xiàn)的一般信息，包括第一作者，發(fā)表年份，研究單位所在地；(2)研究對象的基本特征，樣本數(shù)量，研究類型與方法學(xué)特征；(3)干預(yù)措施；(4)預(yù)后指標(biāo)，隨訪時間，失訪情況。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用Jadad質(zhì)量計分法評價納入研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容：(1)是否隨機序列；(2) 盲法的采用；(3)撤出與退出例數(shù)。評分1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.6 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為短期及長期的全因病死率及惡性心律失常、心肌再梗死、心源性休克等發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman5.2軟件對所提取的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)、相對危險度(RR)及其95%的可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)量進(jìn)行分析。采用χ2檢驗對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.10，I2>50% 時,首先尋找異質(zhì)性的原因，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚通過目測漏斗圖來評估。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 經(jīng)過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫后，共檢出文獻(xiàn)2 583篇，通過瀏覽標(biāo)題和摘要后剔除2 432篇，其余文獻(xiàn)獲取全文后仔細(xì)閱讀，評估是否滿足納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出8篇文獻(xiàn)[4，9～15]，計48 367例患者，進(jìn)行薈萃分析。4項研究所選擇的β受體阻滯劑為美托洛爾，其余4項分別為蘭地洛爾、艾司洛爾、卡維地洛、阿替洛爾。4項研究對照組為安慰劑，3項研究對照組為空白對照，1項研究對照組選擇延遲口服給藥方式。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 Meta結(jié)果分析

2.2.1 全因病死率： 8篇文獻(xiàn)中均報道了全因病死率數(shù)據(jù)，試驗組全因病死率7.5%，對照組全因病死率為7.6%，異質(zhì)性檢驗I2= 0 %，提示合并分析文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2= 2.82，P=0.83)，選擇固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示試驗組與對照組的全因病死率之間無統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.98,95%CI 0.92～1.05，P=0.63)。見圖1

2.2.2 惡性室性心律失常發(fā)生率： 8篇文獻(xiàn)均分析了心律失常發(fā)生率，但Roberts等[4]的研究中對于心律失常的記錄沒有明確區(qū)分類型，沒有記錄到室速、室顫這類惡性室性心律失常發(fā)生情況，其余納入文獻(xiàn)均明確記錄了室速、室顫的發(fā)生情況，因此在該項指標(biāo)合并分析時，僅合并分析7篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗I2= 0%，提示合并分析文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2= 5.09，P=0.53)，選擇固定效應(yīng)模型合并分析。試驗組合并惡性心律失常發(fā)生率(2.7%)低于對照組(3.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.83, 95%CI 0.75～0.93，P=0.000 9)。見圖2。

2.2.3 心源性休克、心力衰竭發(fā)生率： 6篇文獻(xiàn)報道了心源性休克、心力衰竭發(fā)生率。合并分析，異質(zhì)性檢驗I2= 0%，提示合并分析文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=4.29，P=0.51)，選擇固定效應(yīng)模型分析。試驗組心源性休克、心力衰竭發(fā)生率為5%，對照組為3.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.29,95%CI 1.18～1.41，P<0.01)。見圖3。

2.2.4 再梗死、缺血等其他心臟不良事件： 該項指標(biāo)主要包括心肌再梗死、復(fù)發(fā)缺血、心臟停跳等心臟不良事件的發(fā)生率，Gardtman等[12]的研究中主要分析了應(yīng)用美托洛爾后短期內(nèi)胸痛評分的變化及心律失常發(fā)生率、心衰發(fā)生率、病死率等幾個指標(biāo)，沒有記錄上述心肌再梗死、缺血等指標(biāo)情況，因此分析該項指標(biāo)時，僅合并分析其余7篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗I2= 0%，提示合并分析文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2= 3.15，P=0.79)，表明研究結(jié)果間均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析。試驗組合并后上述心臟不良事件發(fā)生率為5.9%，對照組為6.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.95,95%CI 0.88～1.03，P=0.21)。見圖4。

2.3 發(fā)表偏倚 以研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，幾個分析的結(jié)果繪制漏斗圖基本對稱，以全因病死率的分析為例，漏斗圖對稱(見圖5)，納入的文獻(xiàn)所含數(shù)據(jù)不存在明顯的偏倚性，Meta分析結(jié)果可信。

圖5 全因病死率分析的漏斗圖

3 討 論

本研究共納入了8篇文獻(xiàn)，均滿足再灌注治療背景下對心肌梗死患者早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑療效分析的標(biāo)準(zhǔn)。通過對全因病死率、惡性室性心律失常發(fā)生率、心源性休克、心力衰竭發(fā)生率、再梗死、缺血等其他心臟不良事件發(fā)生率的分析，發(fā)現(xiàn)心肌梗死早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑可以降低惡性室性心律失常發(fā)生率，但與對照組相比，在全因病死率、再梗死、缺血等事件發(fā)生率方面沒有明顯獲益，同時增加了心源性休克、心力衰竭的發(fā)生率。

早期靜脈用藥可以使β受體阻滯劑在心肌梗死后盡早發(fā)揮作用，降低心肌耗氧、增加冠狀動脈血流、降低梗死面積、提高射血分?jǐn)?shù)等，從而更好地改善預(yù)后。既往許多研究也都提出了β受體阻滯劑可以降低心肌梗死后長期的病死率[16]，但本研究中，在分析早期病死率這一指標(biāo)時，與對照組相比，試驗組并沒有使心肌梗死患者得到明顯獲益。一方面可能由于本研究中納入文獻(xiàn)平均隨訪時間均在1年以內(nèi)，得到的是短期預(yù)后的評價，與改善長期預(yù)后的觀點并不矛盾；另一方面可能是由于既往研究大多集中在藥物治療為主的背景下，本身心肌梗死后病死率就比較高，應(yīng)用β受體阻滯劑與不用藥或服用安慰劑對比，β受體阻滯劑所帶來的降低心肌耗氧、增加冠狀動脈血流、降低梗死面積、提高射血分?jǐn)?shù)這些作用顯著，從而明顯地降低了病死率，然而在再灌注時代，本身由于溶栓、介入手段的優(yōu)勢及藥物治療的輔助，心肌梗死后的病死率有了明顯下降，在這樣的背景下對比是否早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑，用藥的優(yōu)勢可能沒有過去明顯了。

β受體阻滯劑可以競爭性阻斷心肌細(xì)胞上的β1受體，從而抑制心肌收縮力，減慢心率、降低心臟指數(shù)、降低體循環(huán)動脈血壓從而降低心肌耗氧，改善心肌缺血、缺氧情況；另一方面通過阻斷β受體，可以減弱心臟局部交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺，降低局部及全身兒茶酚胺水平，降低心臟局部交感神經(jīng)興奮性，從而減低心律失常發(fā)生率。本研究對48 367例患者的情況綜合分析發(fā)現(xiàn)，對合適的心肌梗死患者早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑可以降低惡性室性心律失常的發(fā)生率。既往研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后惡性室性心律失常多發(fā)生在缺血早期，缺血早期體內(nèi)及心肌局部兒茶酚胺分泌均迅速增加，含量超過平時幾十倍，我們推測，正因為如此，早期靜脈給予β受體阻滯劑，可以及早阻斷β受體，降低兒茶酚胺水平，從而改善惡性心律失常的發(fā)生情況。 本研究分析存在一定的局限性，再灌注治療的時機與患者預(yù)后是相關(guān)的，研究表明，早期接受急診PCI的心肌梗死患者病死率較低[17]。納入研究中β受體阻滯劑使用種類不一致、在灌注前給藥還是再灌注治療后給藥并未統(tǒng)一，這些對患者預(yù)后均會造成一定程度的影響，文中未能進(jìn)一步分層分析；研究設(shè)計時考慮納入條件限制較多，導(dǎo)致最終符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗較少，不排除存在各種偏倚的可能性，因此，雖然研究結(jié)果認(rèn)為心肌梗死早期靜脈給予β受體阻滯劑可以降低惡性心律失常發(fā)生率，但尚需要更多的涉及多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗來明確這一結(jié)論，在臨床治療中，仍需根據(jù)每一位患者的情況權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇早期靜脈給藥。

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The effect of early intravenous beta blockers on prognosis in patients with acute myocardial infarction: a Meta analysis

WANGDanning*,CHENPengfei,HUANGYing,CHENKan,WANGLei,LIAODening.*DepartmentofCardiology,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China

Correspondingauthor:LIAODening,E-mail:liao6007@163.com

Objective To evaluate the effect of early intravenous beta blockers on prognosis in patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods Searched on PubMed, Embase, Cochrane library, CNKI, Wanfang Data,VIP journal resources integration service platform, the Chinese biomedical literature database, collected and compared AMI reperfusion patients

early intravenous beta blockers (test group) and does not use beta blockers or placebo (control group) to study the impact on prognosis. Main outcome measurements included short-term and long-term all-cause mortality and malignant arrhythmia, myocardial infarction, cardiogenic shock incidence. Using the Revman5.2 software to extract the data.Results 8 studies with 48 367 patients were enrolled. Meta-analysis showed that, compared to the control group, experimental group’s myocardial infarction malignant ventricular arrhythmia incidence decreased (OR=0.83, 95% CI 0.75-0.93,P=0.000 9); cardiogenic shock, heart failure incidence increased (OR=1.29, 95% CI 1.18-1.41,P<0.01); 2 groups’ all-cause mortality, re-myocardial infarction, ischemic adverse events rates were showed no statistically significant (OR=0.98, 95% CI 0.92-1.05,P=0.63;OR=0.95, 95% CI 0.88-1.03,P=0.21).Conclusion In early stage of AMI, intravenous beta blockers can reduce infarction related malignant ventricular arrhythmia rate, but also increase the risk of heart failure, cardiogenic shock, there is no obvious benefit in the aspects of decreasing mortality rate.

Myocardial infarction,acute;Beta blocker; Meta analysis

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.8127024)

200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院心內(nèi)科(王丹寧、黃穎、陳侃、王磊、廖德寧)； 第二軍醫(yī)大學(xué)臨床醫(yī)學(xué) 八年制博士(陳鵬飛)

廖德寧，E-mail:liao6007@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.021

2015-01-29)