李偉，張海燕，宋霆婷，胡芳娟

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論著·臨床

肺癌腦轉移患者應用靶向治療聯合放化療同步治療的療效及安全性

李偉，張海燕，宋霆婷，胡芳娟

目的 探討肺癌腦轉移患者采用靶向藥物治療聯合同步放化療的臨床效果及安全性。方法 2010年1月—2012年6月收治肺癌腦轉移患者66例，采用隨機數字表法分為聯合組和對照組各33例，對照組采用全腦同步放療結合同步化療，聯合組在對照組基礎上采用靶向藥物治療，比較2組患者的近期療效、遠期預后及不良反應情況。結果 聯合組的近期療效顯著優(yōu)于對照組(Z=-2.501，P=0.012)；聯合組的總有效率為93.94%，高于對照組的81.82%，但差異不顯著(χ2=2.276，P=0.131)。聯合組的無疾病進展生存中位時間為8.0個月，顯著長于對照組的5.0個月(χ2=10.742，P=0.001)；聯合組的2年生存率為36.36%，對照組的2年生存率為27.27%，比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.629，P=0.428)；聯合組的總生存中位時間為16.0個月，顯著長于對照組的9.0個月(χ2=4.054，P=0.044)；聯合組和對照組各種不良反應的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 肺癌腦轉移患者采用靶向藥物治療聯合同步放化療治療對延長患者的無疾病進展生存期、總生存時間及近期療效具有積極意義。

肺癌腦轉移；靶向給藥；同步放化療；臨床效果；安全性

腦轉移是肺癌治療失敗及肺癌患者致死的重要原因之一[1]，當肺癌發(fā)生腦轉移后，化療或靶向藥物無法有效通過血腦屏障在腫瘤局部達到治療濃度，影響化療的效果[2]。臨床上對于腦轉移癌的治療多采用全腦放療，但是受到照射劑量的限制，效果欠佳；放療聯合靶向藥物可以通過放射增加血腦屏障通透性從而使靶向藥物通過血腦屏障達到病灶部位發(fā)揮作用，很大程度上提高了肺癌腦轉移患者的生存期限[3]。鹽酸?？颂婺?凱美納)是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，能夠阻斷腫瘤細胞生長實現肺癌的靶向治療[4]。本研究對肺癌腦轉移患者應用凱美納靶向治療聯合放療進行治療效果良好，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月—收2012年6月我院腫瘤內科收治肺癌腦轉移患者66例。納入標準[5]：肺癌診斷均經過CT、X線片、MR及病理組織學活檢證實；肺癌腦轉移均經過MR檢查發(fā)現明顯的腦部轉移性病灶；年齡40～80歲；患者預計生存期≥3個月。排除標準：對本次研究的治療藥物嚴重不耐受的患者；合并嚴重肝腎功能障礙的患者；依從性差未能嚴格按照研究要求進行治療的患者。采用隨機數字表法分為聯合組和對照組各33例；聯合組33例，其中男18例，女15例；年齡40～78(58.9±6.8)歲；鱗癌3例，腺癌24例，腺鱗癌4例，大細胞癌2例；KPS評分67～77(73.3±3.8)分；具有腫瘤家族史4例。對照組33例，其中男21例，女12例；年齡40～80(59.7±7.6)歲；鱗癌2例，腺癌26例，腺鱗癌2例，大細胞癌3例；KPS評分65～79(72.9±3.5)分，腫瘤家族史2例。2組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者簽訂知情同意書，本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 放化療同步治療方法： 對照組患者給予全腦放療及化療方案，采用X 線8 mV等中心水平對穿照射，劑量為40 Gy/f，5f/周,4周，同時給予全身化療：采用含鉑為主的方案，紫杉醇135～175 mg/m2，第1天；愛寧達500 mg/m2，第l天,順鉑25 mg/m2，第1天；4周為1個周期，治療期間均給予常規(guī)脫水及必要的對癥支持治療[6]。

1.2.2 靶向治療方法： 聯合組患者在全腦放化療的基礎上給予靶向用藥，凱美納(浙江貝達藥業(yè)生產)，125 mg/次，3次/d，治療4周。

1.3 隨訪 治療開始后每1個月對患者進行1次電話或登門隨訪，或者患者自行到醫(yī)院進行隨診，對患者進行頭顱MR、CT等相關檢查，對治療情況作出評估。

1.4 療效評價及觀察指標 觀察并記錄2組患者的隨訪情況，療效評價主要為近期療效、2年生存率及生存時間、不良反應情況。(1)近期療效評價標準：參照RECIST實體瘤療效評價標準[7]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。CR：可見病灶完全消失，維持1個月以上；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現1個或多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%?？傆行?(CR+PR+SD)/總樣本量×100%。(2)無疾病進展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從首次治療到觀察到有客觀證據證實的疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔；總生存期(overall survival，OS)指患者首次治療到由于任何原因死亡的時間。在隨訪截止日期仍存活的患者將以隨訪截止日期作為截尾數值進行分析。(3)不良反應：主要觀察2組患者用藥治療期間發(fā)生的脫發(fā)、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制、消化道反應等癥狀。

2 結 果

2.1 近期療效比較 聯合組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=-2.501，P=0.012)；聯合組總有效率為93.94%，高于對照組的81.82%，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.276，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效情況比較 [例(%)]

2.2 生存時間 聯合組的無疾病進展生存中位時間為8.0個月，顯著長于對照組的5.0個月(χ2=10.742，P=0.001)，見圖1；聯合組的2年生存率為36.36%(12/33)，高于對照組的27.27%(9/33)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.629，P=0.428)；聯合組的總生存中位時間為16.0個月，顯著長于對照組的9.0個月(χ2=4.054，P=0.044)，見圖2。

2.3 不良反應 聯合組和對照組各種不良反應的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討 論

肺癌腦轉移是指在肺癌的發(fā)展過程中肺癌細胞轉移至顱內形成腫瘤，多數患者是腫瘤細胞經血流、淋巴系統(tǒng)侵入顱內，其發(fā)生部位與病灶處血流的動力狀況及組織體積有關，皮髓交界處、功能區(qū)、腦干部位多發(fā)[8]。肺癌腦轉移后患者可出現顱內壓增高、偏癱、偏身感覺障礙、共濟失調等癥狀，目前臨床對于肺癌腦轉移的患者主要是采取全腦放療、糖皮質激素、化療等[9]，均能夠一定程度上提高患者的生存時間并改善患者的生活質量，肺癌腦轉移患者未經治療生存期<7周，經過激素治療中位生存期可延長至2個月左右，經全腦放療聯合激素治療可將中位生存期延長至3～6個月[10]。全腦放療雖然能夠起到一定的治療效果，受到正常腦組織和重要結構照射耐受量的限制，腫瘤區(qū)局部放射劑量很難達到腫瘤致死劑量，局部控制失敗率較高[11]；全身化療是治療腫瘤的有效途徑，因為在治療原發(fā)病灶的同時也可以對腦部等多發(fā)腫瘤進行治療，但是由于血腦屏障特殊結構的存在很多藥物無法在腫瘤局部形成有效治療濃度，療效欠佳[12～14]。

圖1 2組患者的無疾病進展生存期函數圖

圖2 2組患者總生存時間函數圖

表2 2組患者的不良反應發(fā)生情況 [例(%)]

近年來越來越多的靶向藥物應用于腫瘤的臨床治療，針對EGFR的靶向藥物在肺癌患者中廣泛應用，目前廣泛應用于臨床的EGFR-TKI有吉非替尼和厄洛替尼等[15]，吉非替尼與厄洛替尼的分子量比較小，分別為 446.90 kDa 和429.90 kDa，在肺癌腦轉移患者血腦屏障由于腫瘤細胞侵襲或血管生成而遭到破壞后可以通過血腦屏障增加腦脊液中EGFR-TKI的濃度，可使EGFR基因發(fā)生突變的肺癌患者獲得較好的臨床受益，有效延長了肺癌患者的生存期[16]。凱美納是小分子酪氨酸激酶抑制劑，其分子結構式類似于吉非替尼和厄洛替尼，凱美納與兩者療效相當，但安全性高[17]。凱美納通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，阻斷與細胞生長、增殖有關的信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖，實現靶向治療[18]。本研究中使用凱美納聯合全腦放化療對肺癌腦轉移的患者進行治療，結果顯示聯合組的治療有效率優(yōu)于對照組，說明凱美納在腦轉移癌的治療過程中發(fā)揮了重要作用，可能原因是分子量小，可以較多地通過血腦屏障，使得腫瘤局部的藥物濃度較高，有效抑制腫瘤生長；其次凱美納作為EGFR抑制劑，可以直接阻斷調控腫瘤細胞生長增殖的信號通路，從而殺死腫瘤細胞[19]。因此聯合組使用凱美納進行靶向治療提高肺癌腦轉移患者的生存期限。

腫瘤放化療主要不良反應是脫發(fā)、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制、消化道反應，本研究對2組患者的不良反應發(fā)生情況進行了對比，結果沒有明顯差異，提示凱美納在提高治療效果的同時沒有增加患者的不良反應，說明凱美納作為靶向治療藥物安全性較高，在提高患者生存期限的同時可以有效改善患者的生活質量。

綜上所述，應用靶向藥物聯合同步放化療治療肺癌腦轉移患者療效顯著，在提高治療有效率、延長患者生存時間的同時，并未增加不良反應的發(fā)生，明顯改善患者的生活質量，值得臨床推廣。

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Efficacy and safety of combination of radiotherapy and chemotherapy in treatment drug therapy of patients with target of brain metastases origin from lung cancer

LIWei,ZHANGHaiyan,SONGTingting,HUFangjuan.DepartmentofInternalMedicine,QingdaoCityCenter(Tumor)Hospital,ShandongProvince,Qingdao266042,China

Objective To investigate the clinical effect and safety of target drug therapy combined with synchronous radiotherapy and chemotherapy in treatment of brain metastases from lung cancer.Methods From 2010 January to 2012 June, 66 cases of brain metastases origin from lung cancer patients were enrolled, using random number table, they were divided into combination group and control group with 33 cases in each group, the control group treated with whole brain radiotherapy, combined with synchronous chemotherapy, combination group based on the therapy of control group, also treated with target drug therapy, long term prognosis and adverse reaction were compared between the two groups of patients.Results The short term efficacy of combined group was significantly better than the control group (Z=-2.501,P=0.012); combination group's total effectiveness was 93.94%, which was higher than that of the control group(81.82%), but the difference was not significant (χ2= 2.276,P=0.131). The combination group’s median disease free survival was 8.0 months, which was longer than 5.0 months in the control group (χ2=10.742,P=0.001); the 2 year survival rate was 36.36% in combination group, control group’s 2 years survival rate was 27.27%, 2 years survival rate revealed no significant difference between the two groups of patients (χ2= 0.629,P=0.428); overall survival in the combination group showed a median of 16.0 months, which was longer than 9.0 months in the control group (χ2=4.054,P=0.044); combination group and the control group’s incidence of adverse reaction revealed no significant differences (P<0.05).Conclusion Patients with target drug therapy combined with radiotherapy and chemotherapy has positive significance to the progression of free survival, overall survival and efficacy for patients with brain metastasis from lung cancer.

Brain metastasis of lung cancer; Target drug therapy;Concurrent chemotherapy; Clinical effect;Safety

266042 青島市中心(腫瘤)醫(yī)院腫瘤內二科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.011

2015-02-02)