李偉，張海燕，宋霆婷，胡芳娟

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論著·臨床

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用靶向治療聯(lián)合放化療同步治療的療效及安全性

李偉，張海燕，宋霆婷，胡芳娟

目的 探討肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用靶向藥物治療聯(lián)合同步放化療的臨床效果及安全性。方法 2010年1月—2012年6月收治肺癌腦轉(zhuǎn)移患者66例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各33例，對(duì)照組采用全腦同步放療結(jié)合同步化療，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用靶向藥物治療，比較2組患者的近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 聯(lián)合組的近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(Z=-2.501，P=0.012)；聯(lián)合組的總有效率為93.94%，高于對(duì)照組的81.82%，但差異不顯著(χ2=2.276，P=0.131)。聯(lián)合組的無疾病進(jìn)展生存中位時(shí)間為8.0個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的5.0個(gè)月(χ2=10.742，P=0.001)；聯(lián)合組的2年生存率為36.36%，對(duì)照組的2年生存率為27.27%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.629，P=0.428)；聯(lián)合組的總生存中位時(shí)間為16.0個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的9.0個(gè)月(χ2=4.054，P=0.044)；聯(lián)合組和對(duì)照組各種不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用靶向藥物治療聯(lián)合同步放化療治療對(duì)延長(zhǎng)患者的無疾病進(jìn)展生存期、總生存時(shí)間及近期療效具有積極意義。

肺癌腦轉(zhuǎn)移；靶向給藥；同步放化療；臨床效果；安全性

腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療失敗及肺癌患者致死的重要原因之一[1]，當(dāng)肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，化療或靶向藥物無法有效通過血腦屏障在腫瘤局部達(dá)到治療濃度，影響化療的效果[2]。臨床上對(duì)于腦轉(zhuǎn)移癌的治療多采用全腦放療，但是受到照射劑量的限制，效果欠佳；放療聯(lián)合靶向藥物可以通過放射增加血腦屏障通透性從而使靶向藥物通過血腦屏障達(dá)到病灶部位發(fā)揮作用，很大程度上提高了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期限[3]。鹽酸?？颂婺?凱美納)是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，能夠阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)肺癌的靶向治療[4]。本研究對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用凱美納靶向治療聯(lián)合放療進(jìn)行治療效果良好，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月—收2012年6月我院腫瘤內(nèi)科收治肺癌腦轉(zhuǎn)移患者66例。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：肺癌診斷均經(jīng)過CT、X線片、MR及病理組織學(xué)活檢證實(shí)；肺癌腦轉(zhuǎn)移均經(jīng)過MR檢查發(fā)現(xiàn)明顯的腦部轉(zhuǎn)移性病灶；年齡40～80歲；患者預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本次研究的治療藥物嚴(yán)重不耐受的患者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；依從性差未能嚴(yán)格按照研究要求進(jìn)行治療的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各33例；聯(lián)合組33例，其中男18例，女15例；年齡40～78(58.9±6.8)歲；鱗癌3例，腺癌24例，腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌2例；KPS評(píng)分67～77(73.3±3.8)分；具有腫瘤家族史4例。對(duì)照組33例，其中男21例，女12例；年齡40～80(59.7±7.6)歲；鱗癌2例，腺癌26例，腺鱗癌2例，大細(xì)胞癌3例；KPS評(píng)分65～79(72.9±3.5)分，腫瘤家族史2例。2組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者簽訂知情同意書，本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 放化療同步治療方法： 對(duì)照組患者給予全腦放療及化療方案，采用X 線8 mV等中心水平對(duì)穿照射，劑量為40 Gy/f，5f/周,4周，同時(shí)給予全身化療：采用含鉑為主的方案，紫杉醇135～175 mg/m2，第1天；愛寧達(dá)500 mg/m2，第l天,順鉑25 mg/m2，第1天；4周為1個(gè)周期，治療期間均給予常規(guī)脫水及必要的對(duì)癥支持治療[6]。

1.2.2 靶向治療方法： 聯(lián)合組患者在全腦放化療的基礎(chǔ)上給予靶向用藥，凱美納(浙江貝達(dá)藥業(yè)生產(chǎn))，125 mg/次，3次/d，治療4周。

1.3 隨訪 治療開始后每1個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次電話或登門隨訪，或者患者自行到醫(yī)院進(jìn)行隨診，對(duì)患者進(jìn)行頭顱MR、CT等相關(guān)檢查，對(duì)治療情況作出評(píng)估。

1.4 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 觀察并記錄2組患者的隨訪情況，療效評(píng)價(jià)主要為近期療效、2年生存率及生存時(shí)間、不良反應(yīng)情況。(1)近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。CR：可見病灶完全消失，維持1個(gè)月以上；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%?？傆行?(CR+PR+SD)/總樣本量×100%。(2)無疾病進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從首次治療到觀察到有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔；總生存期(overall survival，OS)指患者首次治療到由于任何原因死亡的時(shí)間。在隨訪截止日期仍存活的患者將以隨訪截止日期作為截尾數(shù)值進(jìn)行分析。(3)不良反應(yīng)：主要觀察2組患者用藥治療期間發(fā)生的脫發(fā)、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制、消化道反應(yīng)等癥狀。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=-2.501，P=0.012)；聯(lián)合組總有效率為93.94%，高于對(duì)照組的81.82%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.276，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效情況比較 [例(%)]

2.2 生存時(shí)間 聯(lián)合組的無疾病進(jìn)展生存中位時(shí)間為8.0個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的5.0個(gè)月(χ2=10.742，P=0.001)，見圖1；聯(lián)合組的2年生存率為36.36%(12/33)，高于對(duì)照組的27.27%(9/33)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.629，P=0.428)；聯(lián)合組的總生存中位時(shí)間為16.0個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的9.0個(gè)月(χ2=4.054，P=0.044)，見圖2。

2.3 不良反應(yīng) 聯(lián)合組和對(duì)照組各種不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 討 論

肺癌腦轉(zhuǎn)移是指在肺癌的發(fā)展過程中肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)形成腫瘤，多數(shù)患者是腫瘤細(xì)胞經(jīng)血流、淋巴系統(tǒng)侵入顱內(nèi)，其發(fā)生部位與病灶處血流的動(dòng)力狀況及組織體積有關(guān)，皮髓交界處、功能區(qū)、腦干部位多發(fā)[8]。肺癌腦轉(zhuǎn)移后患者可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、偏癱、偏身感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，目前臨床對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者主要是采取全腦放療、糖皮質(zhì)激素、化療等[9]，均能夠一定程度上提高患者的生存時(shí)間并改善患者的生活質(zhì)量，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者未經(jīng)治療生存期<7周，經(jīng)過激素治療中位生存期可延長(zhǎng)至2個(gè)月左右，經(jīng)全腦放療聯(lián)合激素治療可將中位生存期延長(zhǎng)至3～6個(gè)月[10]。全腦放療雖然能夠起到一定的治療效果，受到正常腦組織和重要結(jié)構(gòu)照射耐受量的限制，腫瘤區(qū)局部放射劑量很難達(dá)到腫瘤致死劑量，局部控制失敗率較高[11]；全身化療是治療腫瘤的有效途徑，因?yàn)樵谥委熢l(fā)病灶的同時(shí)也可以對(duì)腦部等多發(fā)腫瘤進(jìn)行治療，但是由于血腦屏障特殊結(jié)構(gòu)的存在很多藥物無法在腫瘤局部形成有效治療濃度，療效欠佳[12～14]。

圖1 2組患者的無疾病進(jìn)展生存期函數(shù)圖

圖2 2組患者總生存時(shí)間函數(shù)圖

表2 2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例(%)]

近年來越來越多的靶向藥物應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，針對(duì)EGFR的靶向藥物在肺癌患者中廣泛應(yīng)用，目前廣泛應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI有吉非替尼和厄洛替尼等[15]，吉非替尼與厄洛替尼的分子量比較小，分別為 446.90 kDa 和429.90 kDa，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者血腦屏障由于腫瘤細(xì)胞侵襲或血管生成而遭到破壞后可以通過血腦屏障增加腦脊液中EGFR-TKI的濃度，可使EGFR基因發(fā)生突變的肺癌患者獲得較好的臨床受益，有效延長(zhǎng)了肺癌患者的生存期[16]。凱美納是小分子酪氨酸激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)式類似于吉非替尼和厄洛替尼，凱美納與兩者療效相當(dāng)，但安全性高[17]。凱美納通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，阻斷與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療[18]。本研究中使用凱美納聯(lián)合全腦放化療對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組的治療有效率優(yōu)于對(duì)照組，說明凱美納在腦轉(zhuǎn)移癌的治療過程中發(fā)揮了重要作用，可能原因是分子量小，可以較多地通過血腦屏障，使得腫瘤局部的藥物濃度較高，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)；其次凱美納作為EGFR抑制劑，可以直接阻斷調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的信號(hào)通路，從而殺死腫瘤細(xì)胞[19]。因此聯(lián)合組使用凱美納進(jìn)行靶向治療提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期限。

腫瘤放化療主要不良反應(yīng)是脫發(fā)、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制、消化道反應(yīng)，本研究對(duì)2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果沒有明顯差異，提示凱美納在提高治療效果的同時(shí)沒有增加患者的不良反應(yīng)，說明凱美納作為靶向治療藥物安全性較高，在提高患者生存期限的同時(shí)可以有效改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合同步放化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效顯著，在提高治療有效率、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的同時(shí)，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，明顯改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

1 李勇,潘綿順,邱書珺,等.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的立體定向放射治療[J].中華神經(jīng)外科雜志,2014,30(7):711-714.

2 王震,王社軍,杜長(zhǎng)生.腦轉(zhuǎn)移瘤臨床特點(diǎn)手術(shù)療效及預(yù)后分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2015,(1):58-60.

3 劉小軍,胡義德.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移綜合治療進(jìn)展[J/CD].中華肺部疾病雜志:電子版,2012,5(4):371-375.

4 谷田露.非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移者應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的隨機(jī)對(duì)照研究[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2015,(1):36-38, 52.

5 高力英,冉俊濤,郭浩楠,等.放化綜合治療在腦轉(zhuǎn)移癌治療中的臨床應(yīng)用研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(2):195-197.

6 李潔,季枚,朱麗娜,等.順鉑時(shí)辰化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中華腫瘤雜志,2013,35(1):43-44.

7 殷力佳.同期放療聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].腫瘤研究與臨床,2014,26(5):351-353.

8 李曦,楊新杰,孫怡芬,等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志,2012,34(8):627-631.

9 傅華,許瑜,田仲澤,等.影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者放射治療后生存的臨床相關(guān)因素分析[J/CD].中華肺部疾病雜志:電子版,2014,7(3):41-44.

10 廖愷,畢卓菲,何艷,等.全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的薈萃分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(45):3199-3203.

11 Liu R，Wang X，Ma B，et a1．Concomitant or adjuvanttemozolomide with whole-brain irradiation for brain metastases：ameta-analysis[J]．Anticancer Drugs，2010，21：120-128.

12 徐永峰，周啟臻.肺癌腦轉(zhuǎn)移16例手術(shù)治療[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2005，8(5):513-513.

13 彭玉珍.以腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌15例誤診分析[J].臨床誤診誤治，1999，12(2)：105.

14 張彥紅.肺癌腦轉(zhuǎn)移綜合治療35例臨床分析[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12(11):1746-1747.

15 Kim SH,Lee JE,Yang SH,et al.Induction of cytokines and growth factors by rapamycin in the microenvironment of brain metastases of lung cancer[J].Oncol Lett,2013,5(3):953-958.

16 王孟昭,陳閩江.表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2014,37(3):169-171.

17 周荻,徐欣,謝華英,等.全腦放療聯(lián)合靶向治療與同步放、化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,33(4):480-484.

18 李曦,楊新杰,孫怡芬,等.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志,2012,34(8):627-631.

19 傅華,張雪淋,肖瑜,等.吉非替尼聯(lián)合放射治療在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療中的作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(8):524-527.

Efficacy and safety of combination of radiotherapy and chemotherapy in treatment drug therapy of patients with target of brain metastases origin from lung cancer

LIWei,ZHANGHaiyan,SONGTingting,HUFangjuan.DepartmentofInternalMedicine,QingdaoCityCenter(Tumor)Hospital,ShandongProvince,Qingdao266042,China

Objective To investigate the clinical effect and safety of target drug therapy combined with synchronous radiotherapy and chemotherapy in treatment of brain metastases from lung cancer.Methods From 2010 January to 2012 June, 66 cases of brain metastases origin from lung cancer patients were enrolled, using random number table, they were divided into combination group and control group with 33 cases in each group, the control group treated with whole brain radiotherapy, combined with synchronous chemotherapy, combination group based on the therapy of control group, also treated with target drug therapy, long term prognosis and adverse reaction were compared between the two groups of patients.Results The short term efficacy of combined group was significantly better than the control group (Z=-2.501,P=0.012); combination group's total effectiveness was 93.94%, which was higher than that of the control group(81.82%), but the difference was not significant (χ2= 2.276,P=0.131). The combination group’s median disease free survival was 8.0 months, which was longer than 5.0 months in the control group (χ2=10.742,P=0.001); the 2 year survival rate was 36.36% in combination group, control group’s 2 years survival rate was 27.27%, 2 years survival rate revealed no significant difference between the two groups of patients (χ2= 0.629,P=0.428); overall survival in the combination group showed a median of 16.0 months, which was longer than 9.0 months in the control group (χ2=4.054,P=0.044); combination group and the control group’s incidence of adverse reaction revealed no significant differences (P<0.05).Conclusion Patients with target drug therapy combined with radiotherapy and chemotherapy has positive significance to the progression of free survival, overall survival and efficacy for patients with brain metastasis from lung cancer.

Brain metastasis of lung cancer; Target drug therapy;Concurrent chemotherapy; Clinical effect;Safety

266042 青島市中心(腫瘤)醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.011

2015-02-02)