荊晶，韓運(yùn)峰，李建濤，陳韻岱

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論著·臨床

非高密度脂蛋白膽固醇在低密度脂蛋白膽固醇極低患者中對非罪犯冠狀動脈病變進(jìn)展的影響

荊晶，韓運(yùn)峰，李建濤，陳韻岱

目的 探討在低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)極低患者中，非高密度脂蛋白膽固醇(Non-HDL-C)在非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展中的作用。方法 分析2008年8月1日—2013年5月31日在支架植入術(shù)后6～24個月行冠狀動脈造影(CAG)復(fù)查的冠心病患者1 180例，入選基線LDL-C<1.80 mmol/L(70 mg/dl)的患者295例，三維定量冠狀動脈造影(3D QCA)分析2次CAG的非罪犯冠脈病變變化情況，根據(jù)病變進(jìn)展情況分為進(jìn)展組(38例)及非進(jìn)展組(257例)。同時根據(jù)Non-HDL-C水平，將患者分為低Non-HDL-C組[Non-HDL-C≤2.6 mmol/L(100 mg/dl)](263例)和非低Non-HDL-C組[Non-HDL-C>2.6 mmol/L(100 mg/dl)](32例)。比較進(jìn)展組與非進(jìn)展組血脂變化、心血管藥物應(yīng)用，以及低Non-HDL-C組與非低Non-HDL-C非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變的特征。結(jié)果 應(yīng)用單因素方差分析顯示：進(jìn)展組的Non-HDL-C在基線和隨訪時NCCL均明顯高于非進(jìn)展組[(2.29±0.62)mmol/L vs.(2.09±0.39) mmol/L,P=0.008];隨訪時[(2.55±0.80) mmol/L vs. (2.24±0.66) mmol/L,P=0.001]。COX回歸分析顯示非低Non-HDL-C組患者發(fā)生非罪犯冠脈病變進(jìn)展組的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)明顯高于低Non-HDL-C組(HR=2.49，95%CI 1.20～5.13,P=0.014)，經(jīng)校正后，其HR仍明顯升高(HR=3.24，95%CI 1.25～8.40,P=0.015)。結(jié)論 在LDL-C極低患者中，Non-HDL-C在非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的殘余風(fēng)險(xiǎn)中起著非常重要的作用，提示進(jìn)一步減少Non-HDL-C可能是延緩甚至阻止冠狀動脈病變進(jìn)展的一個新的潛在治療靶點(diǎn)。

低密度脂蛋白膽固醇；非高密度脂蛋白膽固醇；冠心病

血脂異常是影響我國人們健康的重要危險(xiǎn)信號，與冠心病、動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。大量研究已經(jīng)證實(shí)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在冠心病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，降低LDL-C水平能顯著減少冠心病事件及冠狀動脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展[1，2]。然而在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分動脈粥樣硬化疾病患者經(jīng)降脂治療后LDL-C水平已經(jīng)達(dá)標(biāo)[3]，有的甚至<1.8 mmoL/L，但動脈粥樣硬化病變?nèi)栽谶M(jìn)展[4]，這說明除LDL-C外還存在其他的殘留風(fēng)險(xiǎn)。學(xué)者們常用載脂蛋白B、非高密度脂蛋白膽固醇(Non-HDL-C)來估算這種殘留風(fēng)險(xiǎn)。本研究總結(jié)本院成功行經(jīng)皮冠狀動脈介人治療(PCI)術(shù)后6～24個月回院復(fù)查冠狀動脈造影，同時LDL-C<1.8 mmoL/L的295例患者的臨床資料，分析Non-HDL-C與非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究是單中心、回顧性、觀察性研究，分析2008年8月1日—2013年5月31日在解放軍總醫(yī)院成功行PCI術(shù)后6～24個月行冠狀動脈造影復(fù)查的冠心病患者1 180例，入選標(biāo)準(zhǔn):(1)2次冠狀動脈造影的時間相差6～24個月；(2)對于目標(biāo)動脈粥樣硬化病變來說，冠狀動脈造影的2次投射體位角度>25°；(3)基線LDL-C<1.80 mmol/L(70 mg/dl)患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)第1次手術(shù)后2周內(nèi)急性心肌梗死患者；(2)有威脅生命的嚴(yán)重心律失常、先天性心臟病、心臟瓣膜病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝腎疾病或惡性腫瘤患者；(3)存在感染及有免疫系統(tǒng)疾病患者。本研究共入選了295例患者，中位年齡為57.8歲，2次造影的平均間隔時間為11.3個月，非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變(NCCL)進(jìn)展組患者38例；非進(jìn)展組患者257例。根據(jù)2013年全球血脂異常診治建議推薦[5]對患者進(jìn)行分組：低Non-HDL-C組263例：Non-HDL-C≤2.6 mmol/L(100 mg/dl)；非低Non-HDL-C組32例：Non-HDL-C>2.6 mmol/L(100 mg/dl)。所有入組者均自愿簽署知情同意書，并經(jīng)過院倫理委員會委員的審批同意。

1.2 研究指標(biāo) 收集所有入組者臨床資料，包括現(xiàn)病史、既往史、用藥史、家族史、吸煙史及飲酒史，記錄所有入選患者的基本臨床資料包括性別、年齡等。輔助檢查：心電圖(ECG)、心臟超聲(UCG)及空腹血糖(FPG)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、纖維蛋白原(Fib)、單核細(xì)胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等。

1.3 三維重建定量(3D QCA)分析冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展 定量冠狀動脈造影(coronary angiographies, CAG)評價(jià)粥樣病變進(jìn)展的方法是應(yīng)用序列CAG來評價(jià)冠狀動脈管腔狹窄變化情況。由于心臟血管是三維立體的，具有空間和時間的不均勻性。傳統(tǒng)CAG是在二維平面上進(jìn)行研究，由于投影角度有限，僅以某一個平面的血管狹窄度作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，存在較大偏差。基于荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心與Medis 公司研發(fā)一種新型冠狀動脈造影的三維重建定量分析工作軟件[6]，可根據(jù)2幅投射體位角度>25°以上造影圖像，對靶病變血管實(shí)現(xiàn)三維重建，并自動分析靶病變的長度、直徑、狹窄、斑塊體積、推薦最佳投照角度等參數(shù)值，為客觀評價(jià)冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展提供依據(jù)。采用3D QCA分析冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的實(shí)例，圖1(見封3)。

1.4 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展定義[7]非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變是指與心絞痛癥狀及動態(tài)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)缺血無關(guān)的原發(fā)病變，當(dāng)入選患者存在多個非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變時，以2次造影時變化最大的冠狀動脈粥樣硬化病變?yōu)槟繕?biāo)病變。符合以下任何1項(xiàng)即可診斷為病變進(jìn)展：(1)病變冠狀動脈先前存在≥50%的狹窄，其直徑再減少≥10%；(2)病變冠狀動脈先前存在<50%的狹窄，其直徑再減少≥30%；(3)以前正常的冠狀動脈出現(xiàn)≥30%的新的狹窄；(4)隨訪冠狀動脈造影時任何進(jìn)展至冠狀動脈完全閉塞的狹窄。

1.5 治療方法 所有納入研究的295例患者在整個研究隨訪期間均接受“中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012”[8]推薦的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案，包括阿司匹林、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑、β-受體阻斷劑、他汀類藥物以及口服硝酸鹽類藥物等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用獨(dú)立樣本雙側(cè)t檢驗(yàn)或單因素方差分析,分類變量以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素與非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的相關(guān)性采用Cox回歸模型，計(jì)算危險(xiǎn)比 (HR)和95%可信區(qū)間。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線臨床、生化及影像資料 非進(jìn)展組與進(jìn)展組基線臨床、影像等各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組及非進(jìn)展組基線臨床及影像資料

2.2 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組及非進(jìn)展組的血脂變化 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組的Non-HDL-C在基線時隨訪時均明顯高于非進(jìn)展組(P<0.01)，而2組間差值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。TG、TC、LDL-C、HDL-C在基線、隨訪造影及差值在2組間均無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

2.3 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組及非進(jìn)展組心血管藥物應(yīng)用情況 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組在基線及隨訪時應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、他汀類降脂藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物與非進(jìn)展組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 Non-HDL-C與非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展關(guān)系 低Non-HDL-C組患者發(fā)生非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展28例(10.6%)，而非低Non-HDL-C組患者發(fā)生非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展10例(31.2%)。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線分析累計(jì)發(fā)生非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的危險(xiǎn)，低Non-HDL-C組患者明顯低于非低Non-HDL-C組患者 (χ2=6.641,P=0.01) (見圖 2)。COX回歸分析顯示非低Non-HDL-C組患者發(fā)生非罪犯冠狀動脈病變進(jìn)展的HR值明顯高于低Non-HDL-C組(HR=2.49，95%CI 1.20～5.13,P=0.014)，經(jīng)校正性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血糖、血脂、C反應(yīng)蛋白、冠狀動脈粥樣硬化病變影像學(xué)指標(biāo)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病家族史后，其HR仍明顯升高(HR=3.24，95%CI 1.25～8.40),P=0.015)。見表4。

表2 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組及非進(jìn)展組血脂變化

表3 非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組及非進(jìn)展組心血管藥物應(yīng)用 [例(%)]

圖2 低Non-HDL-C組和非低Non-HDL-C組發(fā)生非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展累計(jì)危險(xiǎn)的 Kaplan-Meier 曲線

2.5 低Non-HDL-C組及非低Non-HDL-C組非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變變化特征 基線時低Non-HDL-C組患者非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變的各項(xiàng)指標(biāo)與非低Non-HDL-C組無明顯差異(P>0.05)。而在隨訪造影時，低Non-HDL-C組患者非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變的最窄處管腔直徑、最窄處管腔面積均明顯高于非低Non-HDL-C組患者(P>0.05)，但直徑狹窄率、面積狹窄率和病變體積均明顯低于非低Non-HDL-C組患者(P<0.05)。低Non-HDL-C組患者非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變最窄處管腔直徑、最窄處管腔面積、直徑狹窄率、面積狹窄率和病變體積變化差值均明顯低于非低Non-HDL-C組患者(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 低Non-HDL-C組與非低Non-HDL-C組非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變特征

3 討 論

最近許多研究發(fā)現(xiàn)，雖然通過他汀藥物治療能夠使心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降30%，但是治療后低密度脂蛋白膽固醇水平達(dá)標(biāo)的患者，仍有顯著的心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。因此低密度脂蛋白膽固醇并不能完全評估心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，越來越多的研究開始尋找新的血脂指標(biāo)來替代低密度脂蛋白膽固醇，其中最為重要就是非高密度脂蛋白膽固醇。非高密度脂蛋白膽固醇是由多種致動脈粥樣硬化膽固醇組成的混合物，包括：低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、中間密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、乳糜微粒及乳糜微粒的殘余物。由總膽固醇減去高密度脂蛋白膽固醇計(jì)算而得，即Non-HDL-C等于TC減去HDL-C。

Non-HDL-C包含所有致動脈粥樣硬化性脂蛋白中的膽固醇。越來越多的證據(jù)表明，對動脈粥樣硬化性心血管病的預(yù)測能力，Non-HDL-C的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測作用強(qiáng)于LDL-C。一項(xiàng)由18 225例參與者巢式病例對照研究[11]，隨訪6年，主要的觀察終點(diǎn)是冠心病的發(fā)生，將人群按Non-HDL-C五分位數(shù)進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與最低的1/5 相比，最高組Non-HDL-C的HR值為 2.76(95%CI 1.66～4.58)，而LDL-C的HR為 1.81(95%CI 1.12～2.93)，這就意味著Non-HDL-C對于冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值要高于LDL-C。Cui等[12]發(fā)現(xiàn)在男性中，Non-HDL-C每增加30 mg/dl，心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要增加19%，LDL-C每增加30 mg/dl，心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要增加15%。在女性中，Non-HDL-C每增加30 mg/dl，心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要增加11%，LDL-C每增加30 mg/dl，心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要增加8%。因此Non-HDL-C較LDL-C更能反映心血管病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

有多個研究提示Non-HDL-C 與冠狀動脈病變程度及范圍相關(guān)[13～15]。Orakzai等[16]用冠狀動脈鈣化評分分析1 611例冠狀動脈病變程度，認(rèn)為LDL-C、Non-HDL-C 及TG 水平升高與冠狀動脈病變程度加重呈正相關(guān)關(guān)系，但排除指標(biāo)間相互影響后，只有Non-HDL-C 與冠狀動脈病變程度顯著相關(guān)?；诶夏耆斯谛牟』疾÷矢?，2011年Ke等[17]采用Gensini評分，分析 767 例老年冠心病患者冠狀動脈造影結(jié)果，認(rèn)為冠狀動脈多支病變、重度狹窄組血清Non-HDL-C 水平最高，Logistic 回歸分析顯示Non-HDL-C與冠狀動脈病變范圍及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。2012年JUPITER 試驗(yàn)[18]納入心血管疾病高危人群7 832 例，平均隨訪1.9年，發(fā)現(xiàn)對高危人群降脂治療期間Non-HDL-C與LDL-C、Apo-B對預(yù)測剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)等價(jià)。2012年Robinson等[19]行Meta分析，結(jié)果再次證實(shí)Non-HDL-C 降低對減少總體心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更佳。

本研究對本院PCI術(shù)后回院復(fù)查冠狀動脈造影，同時對LDL-C<1.8 mmol/L的295例患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究，應(yīng)用3D QCA分析非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展情況，分析各項(xiàng)指標(biāo)與非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展殘余風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明：非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展組的Non-HDL-C在基線和隨訪時均明顯高于非進(jìn)展組。COX回歸分析顯示非低Non-HDL-C組患者發(fā)生非罪犯冠脈病變進(jìn)展組的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)明顯高于低Non-HDL-C組。提示在極低LDL-C患者中，Non-HDL-C在冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展中起著非常重要的作用。

總之，在LDL-C極低患者中，Non-HDL-C在非罪犯冠狀動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的殘余風(fēng)險(xiǎn)中起著非常重要的作用。這提示進(jìn)一步減少Non-HDL-C可能是延緩甚至阻止冠狀動脈病變進(jìn)展的一個新的潛在治療靶點(diǎn)。

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Usefulness of non high density lipoprotein cholesterol for predicting progression of non culprit coronary lesions in patients with very low levels of low density lipoprotein cholesterol

JINGJing*,HANYunfeng,LIJiantao,CHENYundai.*ChinesePLAGeneralHospital,DepartmentofCardiology,Beijing100853,China

Correspondingauthor:CHENYundai,E-mail:cyundai@medmail.com.cn

Objective To investigated the usefulness of non high density lipoprotein cholesterol (Non-HDL-C) for predicting progression of non culprit coronary lesions in patients with very low levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C).Methods From August 1st, 2008 to May 31st, 2013, enrolled 1 180 patients who underwent successful percutaneous coronary intervention (PCI) with drug eluting stents implantation, and after 6 to 24 months’ follow up, coronary angiography were performed again. Base line was LDL-C<1.80 mmol/L(70 mg/dl) (n=295), the non culprit coronary lesion (NCCL) progression was assessed by using three dimensional quantitative coronary angiography (3D-QCA), and then patients were divided to progression group (n=38) and non-progression group (n=257). According to the level of non-HDL-C, patients were stratified as low non-HDL-C [HDL-C≤2.6 mmol/L (100 mg/dl)] group and non low non-HDL-C [HDL-C>2.6 mmol/L (100 mg/dl)]group. Lipid changes and usage of medicine were compared between the progression group and non-progression group, meanwhile, the character of non-culprit lesion’s changes were compared between low non HDL-C group and non low non HDL-C group.Results According to the ANOVA analysis, progression group’s Non-HDL-C at baseline and during follow up, NCCL were significantly higher than that in non progression group [(2.29±0.62) mmol/L vs. (2.09±0.39) mmol/L,P=0.008], and during follow up was [(2.55±0.80) 0.66 mmol/L vs. (2.24±0.66) mmol/L,P=0.001].Cox regression analysis showed that, the crude hazard ratio (HR) of NCCL progression for the non low non-HDL-C group was higher than the low non-HDL-C group,(HR=2.49，95% CI 1.20-5.13，P=0.014),it was still higher even after adjustment adjusted HR=3.24,95% CI 1.25-8.40，P=0.015).Conclusion Non-HDL-C as a residual risk factor is associated with the NCCL progression in patients who achieve very low LDL-C levels. This finding highlights the rationale for the development of non-HDL-C targeted therapies as a potential new strategy for patients with coronary disease progression.

Low density lipoprotein cholesterol; Non high density lipoprotein cholesterol; Coronary heart disease

100853 北京，解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科(荊晶、李建濤、陳韻岱)； 北京軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科(韓運(yùn)峰)

陳韻岱，E-mail:cyundai@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.003

2015-02-04)