田領，劉景峰，勾艷麗，張然，張繼偉

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絡病論壇

通心絡膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對早期糖尿病腎病患者腎功能及內(nèi)皮功能的影響

田領，劉景峰，勾艷麗，張然，張繼偉

目的 探討通心絡膠囊聯(lián)合厄貝沙坦對早期糖尿病腎病(DN)患者腎功能及內(nèi)皮功能的影響。方法 收集2012年4月—2013年6月治療的早期DN患者100例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各50例，對照組給予常規(guī)基礎藥物治療及厄貝沙坦片口服；觀察組在對照組基礎上加服通心絡膠囊。觀察治療前、治療12周后2組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、腎功能、血清內(nèi)皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)的變化。結(jié)果 治療前2組患者血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿總蛋白、尿蛋白排泄率、空腹血糖、餐后2 h血糖、NO、ET-1比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.571、0.561、0.593、0.576、0.553、0.526、0.568、0.551、0.587，P均>0.05)。治療12周后與治療前比較，對照組和觀察組患者空腹血糖、餐后2 h血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(t對=0.594、0.602；t觀=0.613、0.594，P均>0.05)；血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿總蛋白、尿蛋白排泄率、ET-1均降低(t對=1.948、1.958、1.809、1.847、1.895、1.825；t觀=1.878、1.869、1.880、1.876、1.846、1.814，P均<0.05)，NO均升高(t對=1.769、t觀=1.801，P均<0.05)；與對照組比較，觀察組空腹血糖、餐后2 h血糖無明顯變化(t=0.568、0.602，P均>0.05)，血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24h尿總蛋白、尿蛋白排泄率、ET-1均明顯降低(t=2.478、2.509、2.447、2.785、2.658、1.998，P均<0.05)，NO明顯升高(t=2.036，P<0.05)。結(jié)論 通心絡膠囊聯(lián)合厄貝沙坦能明顯降低早期DN患者血清ET-1水平及升高NO水平，顯著改善早期DN患者腎功能。

通心絡膠囊；厄貝沙坦；糖尿病腎病；腎功能

Tongxinluocapsule; Irbesartan; Diabetic nephropathy; Renal function

糖尿病是由于胰島素分泌和/或作用缺陷所引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病[1]，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病全身微血管病并發(fā)癥之一，早期主要病理改變是腎臟高灌注、高濾過，經(jīng)過適當治療可延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN的進展，延長進入尿毒癥期的時間，從而提高患者生活質(zhì)量和降低病死率[2]。現(xiàn)采用通心絡膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療早期DN，觀察其對早期DN腎功能及內(nèi)皮功能的治療作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年4月—2013年6月在我院腎內(nèi)科住院的早期DN患者100例。入組標準：(1)符合WHO糖尿病診斷標準，采用國際通用的Mogensen的分期標準[3]，早期DN(III期)出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率20～200 μg/min；(2)血尿素氮在正常范圍，血肌酐≤150 μmol/L；(3)尿蛋白定性為陰性；(4)近期未服用過ACEI及ARB類藥物。排除標準：(1)排除原發(fā)性腎病、腎動脈狹窄；(2)排除酮癥酸中毒；(3)泌尿系感染；(4)排除心臟、肝臟及其他全身疾病所致的腎臟病變。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組50例，其中男22例，女28例，年齡45～72(52±14.25)歲，身高150～176(155.2±6.1)cm，體質(zhì)量62～85(71.3±6.7)kg；對照組50例，其中男23例，女27例，年齡44～75(53±13.82)歲，身高150～178(157.1±6.1)cm，體質(zhì)量62～86(72.1±6.4)kg。2組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過了本院倫理委員會批準，獲得患者知情同意并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均常規(guī)應用降糖藥、阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板聚集，并停用或減量其他降壓藥物，加服厄貝沙坦片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司產(chǎn)生)150 mg口服，每日1次?？崭寡蔷S持在4.5～7.8 mmol/L，血壓維持在90～140/70～90 mmHg之后，觀察組在治療基礎之上加服通心絡膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))3?？诜?，每日3次，均連續(xù)服藥至少12周。

1.3 檢測項目 治療前治療12周后清晨2組患者分別抽取空腹肘靜脈血10 ml，靜置30 min后以2 000 r/min離心15 min，收集血清標本，保存于-20℃冰箱備用。空腹及餐后2 h血糖采用全自動生化分析儀(己糖激酶法)測定。ET-1采用放免法測定，NO采用硝酸還原酶法測定，24 h尿蛋白定量用磺基水楊酸法測定，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司。腎功能指標采用全自動生化儀(SA-BA18型)檢測。

2 結(jié) 果

2.1 腎功能比較 治療前2組患者血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿總蛋白及尿蛋白排泄率比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.571、0.561、0.593、0.576、0.553，P均>0.05)。與治療前比較，對照組和觀察組患者治療12周后血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿總蛋白、尿蛋白排泄率均降低(對照組：t=1.948、1.958、1.809、1.847、1.895；觀察組t=1.878、1.869、1.880、1.876、1.846，P均<0.05)；與對照組比較，觀察組以上指標均降低明顯(t=2.478、2.509、2.785、2.447、2.658，P<0.05)。見表1。

2.2 血糖比較、NO、ET-1 2組患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、NO、ET-1比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.526、0.568、0.551、0.587，P>0.05)。與治療前比較，對照組和觀察組患者治療12周后空腹及餐后2 h血糖差異無統(tǒng)計學意義(t對=0.594、0.602，t觀=0.613、0.594，P>0.05)，NO均升高(t對=1.769、t觀=1.801，P<0.05)，ET-1均降低(t=1.825、1.814，P<0.05)。與對照組比較，觀察組空腹及餐后2 h血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.568、0.602，P>0.05)，NO明顯升高(t=2.036，P<0.05)，ET-1明顯降低(t=1.998，P<0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后腎功能比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療12周比較，bP<0.05

表2 2組治療前后NO、ET-1比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療12周比較,bP<0.05

2.3 不良反應 治療過程中2組患者均未見相關的不良反應，亦未出現(xiàn)病例脫落情況。

3 討 論

DN是由于腎小球微血管循環(huán)障礙、基底膜增厚引起的血管硬化[4]，糖尿病患者易患高脂血癥和高黏血癥，大量尿蛋白的丟失又不同程度的加重高凝狀態(tài)，是腎小球病變發(fā)展與惡化的重要因素[5]。長期慢性高血糖使腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)活性增強，腎小球濾過壓增加，濾過屏障發(fā)生異常，誘導大量炎性因子產(chǎn)生，進一步損傷血管內(nèi)皮細胞，進一步損傷血管內(nèi)皮功能，久而久之出現(xiàn)腎功能的損傷[6]。減少尿蛋白、降低血黏度、改善腎功能是早期DN的治療原則[7]，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12周后，2組患者腎功能明顯改善，肌酐清除率、尿蛋白排泄率均下降，尿蛋白也較前減少，并且觀察組明顯優(yōu)于對照組，顯示出通心絡膠囊能明顯改善DN患者肌酐清除率、尿蛋白排泄率，明顯改善患者腎功能。NO與ET-1是一對具有拮抗效應的血管活性物質(zhì)，是糖尿病早期腎小球高濾過發(fā)生的重要因素，相關動物實驗及臨床研究提示ET與UAER呈正相關，與NO呈負相關[8]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)治療12周后2組患者NO水平均升高，ET-1均降低，并且觀察組優(yōu)于對照組，這與以往的研究結(jié)果相一致。

厄貝沙坦是非肽類選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，具有高度選擇性及較強親和力，作用于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，并且能明顯降低正常血壓患者尿蛋白，阻止DN患者尿蛋白的進展，說明厄貝沙坦可以改善尿蛋白是獨立于血壓而存在的[9]。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素II受體阻斷后，血管緊張素II濃度增高，與此同時激活緩激肽的釋放，從而起到擴張血管的作用，改善DN患者血管內(nèi)皮功能，還能著降低IL-1、TNF-α等炎性因子的生成和釋放，抑制腎臟細胞的增殖和細胞外基質(zhì)的生成，減少細胞外基質(zhì)降解的酶抑制物的基表達，有效阻止系膜細胞增厚，并擴張腎小球動脈，改善腎臟血液循環(huán)，從而降低尿蛋白的排泄[10]。

通心絡膠囊由人參、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、降香、水蛭、蟬蛻、酸棗仁、赤芍、冰片等藥物組成，其中人參皂甙能明顯改善腦缺血、抑制腦水腫形成，增加腦血流量灌注[11]；水蛭素具有抗凝血、擴張血管、降低血液黏稠度等作用[12]，配合全蝎、蜈蚣、土鱉蟲活血化瘀，搜風通絡，全方以絡虛通補藥為主，輔以搜風通絡藥、蟲類化瘀通絡藥和辛味通絡藥，具有益氣活血、通絡止痛作用?，F(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，通心絡膠囊還能明顯降低患者血脂水平，減少頸部血管內(nèi)粥樣斑塊數(shù)目及大小，明顯改善缺血性腦血管病患者血管管腔狹窄，具有調(diào)脂、抗凝、抗炎，抑制血小板聚集，改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊的作用[13]。大量動物實驗和臨床試驗發(fā)現(xiàn)通心絡膠囊能升高血漿和組織中的一氧化氮水平，降低血清內(nèi)皮素水平，改善內(nèi)皮細胞功能，解除血管痙攣，降低腎小球高濾過，改善腎小球基底膜功能，具有擴張血管，抗凝，降低血黏度，改善微循環(huán)的作用，改善氧化損傷，增加機體的抗氧化能力，有效地降低、消除DN尿微量白蛋白和改善臨床癥狀，對控制DN進展具有治療作用[14]。張哲等[15]也發(fā)現(xiàn)腎小球的高壓高灌注、高濾過狀態(tài)嚴重損害腎小球濾過膜的正常生理功能，小動脈玻璃樣變，進一步加重腎功能的損害，應用通心絡膠囊治療早期DN，能有效降低ET水平，降低腎小球濾過率，改善腎小球基底膜的作用，可有效延緩DN的發(fā)生和發(fā)展。本研究也發(fā)現(xiàn)通心絡膠囊和厄貝沙坦聯(lián)合用藥更能明顯改善患者腎功能，李九文等[16]也發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦與通心絡聯(lián)合應用能快速、有效降低早期DN患者24 h尿總蛋白及尿白蛋白排泄率，明顯改善腎功能。

早期DN患者多無明顯臨床癥狀，僅以尿白蛋白增多、腎小球濾過率增高及腎臟體積增大為特征[17，18]。若忽視此階段的治療，將產(chǎn)生臨床蛋白尿，導致腎功能衰竭，因此我們建議在治療糖尿病的基礎上加服通心絡膠囊，不僅能夠改善患者血管內(nèi)皮功能，另一方面還能保護腎臟，減少蛋白尿，延緩或阻滯DN的發(fā)生及發(fā)展，具有臨床意義。

1 李敏州,高彥彬,馬鳴飛,等.糖尿病腎病發(fā)病機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):344-349.

2 曹立平.替米沙坦聯(lián)合通心絡膠囊對早期糖尿病腎病的療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2011,33(24):3727-3728.

3 Mongesen CE.Managenment of early nephropaply in diabetic patients[J].Annu Rev Med,1995,7(2):46-79.

4 陶文玉.血管內(nèi)皮生長因子與糖尿病腎病的研究新進展[J].疑難病雜志,2012,11(4):312-314.

5 龍軒,王鋒,黃昶荃.通心絡膠囊治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志,2010,10(1):73-80.

6 于萍,李強,劉穎,等.2型糖尿病早期血管內(nèi)皮功能變化的研究[J].中國實用內(nèi)科雜志,2010,30(9):827-828.

7 張然,張麗,張繼偉,等.芪藶強心膠囊對慢性腎衰竭合并慢性收縮性心力衰竭患者心功能的影響[J].疑難病雜志,2014,13(12):1279-1282.

8 田洪波，王曉俐，林令君，等.厄貝沙坦對單核-巨噬細胞核因子-κB活性和表達的影響研究[J].中國全科醫(yī)學,2012，15(20):2295-2297.

9 胡金梅,張松,張厚興,等.厄貝沙坦治療糖尿病腎病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報,2010,7(2):59-60.

10 李江.不同劑量厄貝沙坦治療糖尿病腎病的療效對比觀察[J].臨床合理用藥雜志,2013,6(16):53-53.

11 畢大鵬,嵇高德,張洪星.通心絡膠囊對早期糖尿病腎病患者胱抑素C的影響[J].山東大學學報:醫(yī)學版,2013,51(7):67-69.

12 于鳳泉,李群,李富元,等.血管重建治療糖尿病缺血性血管病變對血管內(nèi)皮生長因子及內(nèi)皮素的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2014,16(1):48-50.

13 田延鳳,馬世瞻,孫文秀,等.早期糖尿病腎病患者血清抵抗素與血糖及血脂代謝的相關性分析[J].疑難病雜志,2011,10(6):453-454.

14 吳以嶺,魏聰,賈振華,等.從絡病學說論治糖尿病腎病[J].疑難病雜志,2007,6(6):350-352.

15 張哲,王超.通心絡膠囊對糖尿病小鼠視網(wǎng)膜p38MAPK信號通路的影響[J].河北醫(yī)藥,2015,37(4):504-507.

16 李九文,呂娜.厄貝沙坦聯(lián)合通心絡膠囊治療糖尿病腎病45例[J].中國老年學雜志,2013,33(18):4597-4598.

17 管紅斌，何凱平，桓文穆，等.厄貝沙坦聯(lián)合百令膠囊對早期糖尿病腎病患者尿微量清蛋白/尿肌酐比值及超敏C反應蛋白的影響[J].中國全科醫(yī)學,2010，13(26): 2934-2936.

18 劉培良，趙政凱，沈菀真，等.鹽酸貝尼地平和厄貝沙坦聯(lián)合治療對原發(fā)性高血壓患者腎功能影響的臨床分析[J].中國醫(yī)藥,2008，3(3):167-169.

Effect ofTongxinluocapsule combined with irbesartan on renal function and endothelial function in the patients with early diabetic nephropathy

TIANLing*,LIUJingfeng,GOUYanli,ZHANGRan,ZHANGJiwei.*DepartmentofNephro-logy,TheThirdCentralHospitalofBaoding,HebeiProvince,Baoding071000,China

Objective To discuss the effect ofTongxinluocapsule and irbesartan on early diabetic nephropathy (DN) in patients with renal and endothelial function.Methods From April 2012 to June 2013, 100 cases of early DN were randomly divided into control group and observation group, 50 patients in the control group

conventional therapy and Irbesartan orally; observation group of 50 patients were receivedTongxinluocapsules and Irbesartan. Before treatment and after 12 weeks of treatment, fasting blood glucose, 2 h postprandial blood glucose, renal function, serum endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) changes were compared between the two groups.Results Before treatment, two groups’ serum creatinine, urea nitrogen, creatinine clearance, 24h urinary total protein, urinary protein excretion, fasting glucose, 2 h postprandial blood glucose, NO, ET-1 showed no statistical significance difference (t=0.571,t=0.561,t=0.593,t=0.576,t=0.553,t=0.526,t=0.568,t=0.551,t=0.587,P>0.05). Compared with before treatment, after 12 weeks of treatment, patients in the control group and the observation groups’ fasting plasma glucose, 2 h postprandial blood glucoses’ difference was not statistically significant (t=0.594,t=0.602;t=0.613,t=0.594,P>0.05); serum creatinine, blood urea nitrogen, creatinine clearance, 24 h urinary total protein, urinary albumin excretion rate, ET 1 were decreased (t=1.948,t=1.958,t=1.809,t=1.847,t=1.895，t=1.825,t=1.869,t=1.880,t=1.876,t=1.846;t=1.814,P<0.05), NO were increased (t=1.769,t=1.801,P<0.05); compared with the control group, observation group’s fasting glucose, 2 h postprandial blood sugar-free significant changed (t=0.568,t=0.602,P> 0.05), serum creatinine, urea nitrogen, creatinine clearance, 24h urinary total protein, urinary albumin excretion rate, ET 1 were significantly decreased (t=2.478,t=2.509,t=2.447,t=2.785,t=2.658,t=1.998,P<0.05), NO were significantly increased (t= 2.036,P<0.05).Conclusion It demonstrated that theTongxinluocapsule and irbesartan could significantly reduce serum levels of ET-1 in patients with early DN and elevated the NO levels, significantly improved early renal function in patients with DN.

071000 河北省保定市第三醫(yī)院腎內(nèi)科(田領、勾艷麗、張然)，心內(nèi)科(張繼偉)； 河北大學附屬醫(yī)院介入科(劉景峰)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.019

2014-11-25)