周渝敏 劉 遼*

（德陽市旌陽區(qū)中醫(yī)院，四川 德陽 618000）

特比萘芬是人工合成的丙烯胺類抗真菌新藥，其作用機制為高選擇性抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，抑制麥角甾醇的合成，使真菌細(xì)胞膜形成受阻，起到抑菌作用[1]?？咕V廣，殺菌力強，對皮膚癬菌尤為敏感，臨床應(yīng)用較為廣泛。本文通過檢索特比萘芬不良反應(yīng)的個案報道，并加以統(tǒng)計、分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“特比萘芬、療霉舒、蘭美抒、丁克、不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索1996年～2014年10月CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫收集的關(guān)于特比萘芬致不良反應(yīng)的個案報道。并手工查閱原始文獻(xiàn)，剔除資料不全的報道。按照我國ADR監(jiān)測中心制定的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)，對所有特比萘芬ADR個案報道，應(yīng)用Excel建立病例資料數(shù)據(jù)庫，運用文獻(xiàn)計量學(xué)方法進(jìn)行分析，包括患者年齡、性別、ADR史、基礎(chǔ)疾病史、用藥途徑、用藥劑量，ADR癥狀、發(fā)生時間、持續(xù)時間、合并用藥情況、治療措施等進(jìn)行分析。符合要求的文獻(xiàn)22篇，共計31例。

表3 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)分布情況

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：出現(xiàn)ADR的患者男性17例（占54.84%），女性14例（占45.16%）；年齡最小17歲[2]，年齡最大73歲[3]；31例患者的性別和年齡分布見表1。涉及的原患疾病見表2。

表1 各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比

表2 原患疾病

2.2 用藥方法的劑量及合并用藥情況：從31例患者的用藥情況來看，口服聯(lián)合外用1例、外用2例，其余均為口服用藥，除1例所用口服日劑量為125 mg外，其余均為250 mg的常用日劑量。31例ADR有4例報告了合并用藥情況，其中1例使用了咪康唑[4]，而咪康唑為常見的肝藥酶抑制劑，此例報告用藥劑量不詳，無法判斷劑量是否作了調(diào)整。

2.3 ADR累及的主要器官及臨床表現(xiàn)：31例ADR進(jìn)行分類，結(jié)果見表3。其中，皮膚及其附件損害最為常見，共11例。主要表現(xiàn)為藥疹。其次，對其他特殊感覺功能的損害也較多，主要表現(xiàn)為味覺喪失。

2.4 ADR發(fā)生的時間及預(yù)后：服用特比萘芬出現(xiàn)ADR的時間分布見表4，其中2例患者出現(xiàn)的ADR時間不明確，48.39%的患者在用藥后2～30 d內(nèi)出現(xiàn)了不良反應(yīng)。其中ADR發(fā)生時間最短為用藥后10 min[4]，時間最長為用藥后3個月[5]。ADR持續(xù)時間最短為15 min[6]，時間最長為3個月[7]。發(fā)生不良反應(yīng)后，均采取了停藥方式，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后所有患者不良反應(yīng)癥狀減輕或消退。

表4 特比奈芬致ADR出現(xiàn)的時間分布

3 討 論

3.1 ADR與患者性別和年齡的關(guān)系：結(jié)果顯示，特比萘芬所致ADR病例中男性患者略高于女性，究其原因，可能與甲真菌病男性發(fā)病率總體高于女性有關(guān)[8]。從年齡分布來看，其ADR的發(fā)生率多集中在20～59歲組（占67.74%），其中猶以中老年患者較為多見，由于年齡的增長，指（趾）甲生長緩慢、營養(yǎng)吸收差、免疫力低下，這些因素容易導(dǎo)致甲真菌病，因此需要服用特比萘芬的機會也增多有關(guān)。

3.2 ADR與原患疾病的關(guān)系：31例患者中，均為常見的皮膚真菌病，如甲真菌病、手足癬等。而特比萘芬主要用于由皮膚癬菌引起的甲真菌病、手足癬、股癬等患者，故該類患者用藥機會較高，發(fā)生ADR的概率也相對增加。另外有3例合并有其他疾病的甲真菌病患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，應(yīng)對合并有其他疾病的患者用藥應(yīng)更加謹(jǐn)慎，用藥前充分了解病史、既往用藥情況，同時應(yīng)有出現(xiàn)不良反應(yīng)后緊急處理措施。3.3 ADR與給藥方案的關(guān)系：從31例患者的用藥情況來看，口服用藥有29例，在用量方面均能按說明書規(guī)定使用劑量用藥，說明特比奈芬引起的ADR并不是超劑量引起的。其中有2例為特比萘芬的外用制劑，可能為特比萘芬軟膏使皮膚組織細(xì)胞變性、裂解，并與真菌代謝產(chǎn)物一起，形成自體抗原，直接誘導(dǎo)接觸性致敏的抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些因子可誘發(fā)炎癥有關(guān)[9]。

3.4 ADR與發(fā)生時間的關(guān)系：由表4可看出，25例患者在用藥后兩天即出現(xiàn)ADR，占80.65%；醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)密切注意觀察患者連續(xù)多次多天用藥后的反應(yīng)，做到及早發(fā)現(xiàn)、及時處理，防止更為嚴(yán)重的ADR發(fā)生。如有1例患者在治療指甲癬時連續(xù)服用特比奈芬18天，出現(xiàn)惡心、乏力、食欲下降，未引起重視，繼續(xù)服用5 d后，癥狀加劇，并出現(xiàn)鞏膜及全身皮膚黃染，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶500 U/L，黃疸指數(shù)155 U，導(dǎo)致膽汁淤積型肝炎[10]。

3.5 ADR的臨床表現(xiàn)及預(yù)后：由表3可知，特比萘芬所致的主要不良反應(yīng)為味覺喪失或障礙[2,11-15]、皮膚不良反應(yīng)[2,8,16-23]及藥物性肝損害[3,10,24-25]。由于特比萘芬為親脂性和親角質(zhì)性藥物，吸收后廣泛分布于皮膚及其他組織中。服用后2.3%的患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)；約0.2%的患者肝酶升高，0.7%的患者有味覺改變或喪失[26]。特比萘芬致皮膚不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：皮膚瘙癢、皮疹等；其中1例因指甲真菌病服用特比萘芬1次后，第2天即出現(xiàn)現(xiàn)雙足紅腫、瘙癢；當(dāng)晚又服藥1次，次日全身出現(xiàn)紅斑、癢痛，考慮為特比萘芬致皮膚過敏反應(yīng)，立即停藥，給予肌肉注射得保松（腎上腺皮質(zhì)激素）1支處理，癥狀緩解[16]，此患者有既往抗生素過敏史，是否與其有過敏史有關(guān)值得關(guān)注。特比萘芬發(fā)生味覺障礙，一般在服藥后4～6周出現(xiàn)，停藥6周左右可恢復(fù)，其機制尚不明確。有研究[27]表明可能與既往曾患有味覺異常或味覺喪失、高齡，低體質(zhì)量指數(shù)等因素有關(guān)。因此，特比萘芬引發(fā)味覺喪失的不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床注意。特比萘芬主要在肝臟代謝，肝功能不全者特比萘芬的清除率可降低，導(dǎo)致血藥濃度升高，從而出現(xiàn)肝損害。但特比萘芬致肝功能正常者肝臟損傷的機制目前尚不完全清楚，可能由于藥物的直接毒性，也可能通過獨特的免疫學(xué)和代謝機制導(dǎo)致機體特發(fā)性反應(yīng)[28]。筆者通過檢索得到的國內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于特比萘芬引起的肝損害有4例，其中3例均采取積極的保肝等對癥支持治療后1月左右恢復(fù)。由于特比萘芬治療甲真菌病的療程較長，因此應(yīng)定期監(jiān)測患者的肝功能。從收集的28例ADR來看，發(fā)生ADR后，如能及時發(fā)現(xiàn)并停藥或給予對癥處理后，均能恢復(fù)正常。因此臨床在使用特比萘芬時應(yīng)重視用藥的安全性，除了詳細(xì)詢問患者有無藥物過敏史及其致敏藥物種類，還要加強臨床用藥觀察，避免或盡量減少ADR的發(fā)生。

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