（森松集團（中國），上海201323）

衛(wèi)生級容器類設(shè)計制造應(yīng)遵循的規(guī)范
——對ASME-BPE（2014）SD3-4的介紹與解讀

曹燕秋潘翠周立法

（森松集團（中國），上海201323）

依據(jù)ASME-BPE（2014）SD3-4節(jié)對容器的論述，結(jié)合我國容器類制藥設(shè)備的設(shè)計制造狀況節(jié)譯了其中部分內(nèi)容，專門介紹和解讀了在容器類制藥設(shè)備設(shè)計制造中常遇到的相關(guān)具體問題，對應(yīng)遵循的幾項規(guī)范準則進行了描述。

容器類制藥設(shè)備；管口；軸；罐體內(nèi)部組件

0 引言

容器類的制藥設(shè)備，如純水儲罐、WFI儲罐、反應(yīng)罐、結(jié)晶罐、生物反應(yīng)器罐等在設(shè)計制造時，如何使設(shè)備本身符合GMP要求是藥機界經(jīng)常議論的話題。雖然有些設(shè)備有行業(yè)標準，但標準制訂起點低水平不高，各個加工制造企業(yè)各行其是。那么如何使該類型制藥設(shè)備符合GMP要求，為藥品質(zhì)量起到保障作用呢？由ASME（美國機械工程師協(xié)會）發(fā)布的生物工藝設(shè)備（BPE）規(guī)范，為設(shè)計、加工、制造、安裝該類設(shè)備提供了良好的標準。為此，筆者在結(jié)合工作經(jīng)驗的同時，依據(jù)ASME-BPE（2014）SD3-4節(jié)的內(nèi)容對其應(yīng)遵循的幾項準則作一選擇性的介紹與解讀。

1 衛(wèi)生級容器類設(shè)備的概述

（1）本文定義了在設(shè)計、制造以及安裝生物制藥容器、罐體、生物反應(yīng)器、發(fā)酵罐和塔器時需達到的要求。本文所述設(shè)備無論是否帶壓，都統(tǒng)稱為容器。

（2）設(shè)計及制造容器及其內(nèi)部構(gòu)件時，應(yīng)確保表面沒有裂縫、凹坑以及其他表面缺陷。如果有更嚴格的公差要求，應(yīng)作為此項目特殊制造要求的一部分。

（3）所有換熱面需要設(shè)計成可以自排盡。

（4）要求檔板、加強板、復(fù)板以及凡接觸物料的表面不允許有指示孔，而在外部的指示孔則應(yīng)能被清潔干凈。

（5）對于需要處理80℃以上溫度的容器，如有SIP、熱注射用水、美國藥典熱水、CIP熱處理等要求，需要按全真空條件進行設(shè)計。

（6）有在線清洗功能的容器的上封頭及下封頭應(yīng)可以自動排盡。通常選擇如ASME規(guī)范中帶折邊的碟型封頭（F&D）、橢圓型封頭、半球型封頭等，如果采用的是平封頭和錐型封頭，為使其正常排放，應(yīng)確保其坡度不小于10mm/m。

（7）所有內(nèi)表面應(yīng)有坡度或傾斜，以方便排放。

（8）應(yīng)提前商定排放測試方案，在設(shè)備的制造過程中，需測試所有容器的排放功能。

2 對衛(wèi)生級容器類設(shè)備開孔的要求

圖1為衛(wèi)生級容器的管口設(shè)計示例，圖2為衛(wèi)生級容器的封頭邊與底部連接示例，圖3為衛(wèi)生級容器側(cè)面儀器開孔圖，圖4為衛(wèi)生級容器可接受的伸入管口圖，圖5為衛(wèi)生級容器正切管口的設(shè)計示例，圖6為衛(wèi)生級容器可接受的視鏡設(shè)計示例，圖7為衛(wèi)生級容器典型的管口細節(jié)設(shè)計圖。其中需要滿足以下要求：

（1）設(shè)計時盡量減少管口的L/D比例，以確保所有管口可以被噴淋設(shè)備清洗干凈。

（2）安裝在罐底的攪拌軸、墊板等部分不能干擾容器的排放。

（3）為方便排放，所有儀器探頭和任何從側(cè)壁伸入附件的安置需有坡度，除非使用的儀器要求水平安裝。

（4）容器內(nèi)所有附件均應(yīng)與現(xiàn)容器內(nèi)表面進行同樣的表面處理。

（5）排放閥需優(yōu)化排放能力，并將L/D值降低至最小。

（6）設(shè)計噴淋裝置的位置和數(shù)量時，應(yīng)考慮盡量減少內(nèi)部的清洗死角，如攪拌軸、內(nèi)伸管和擋板等。

（7）噴淋和內(nèi)伸管應(yīng)按照本文第1節(jié)的（1）、（4）、（5）、（7）、（8）要求進行設(shè)計，且噴淋和內(nèi)伸管需配合低位排放，以確保排放能力。

（8）盡量減少筒體上的管口和接管數(shù)量。

（9）側(cè)壁安裝人孔需得到使用者/業(yè)主的許可。如需要安裝側(cè)壁人孔，則應(yīng)斜放，以便于可以自排放。

（10）對于有CIP及SIP功能的容器，則應(yīng)配有取樣閥，且此取樣閥應(yīng)為衛(wèi)生級設(shè)計。

（11）取樣閥不可以安裝在下封頭的范圍內(nèi)。

（12）對于安裝在管口頸內(nèi)的內(nèi)伸管和噴淋器，要求內(nèi)伸管或噴淋器的外徑和管口的內(nèi)徑之間要有環(huán)形間隙，建議的環(huán)形間隙如表1所示。建議L/A值不大于2，如圖4所示。如果L/A值大于2，就需要指定一種清潔方式，確保能清洗干凈。為了保證CIP可以清洗到位，需要留有足夠的環(huán)形間隙。

（13）按工藝要求，可以正切安裝伸入管口到容器上，如圖5所示。

（14）不建議使用直徑小于25mm的管口，除非是業(yè)主/使用者和生產(chǎn)廠商都同意。

（15）視鏡的設(shè)計如圖6所示，且視鏡的L/D值需越小越好，如需要，也應(yīng)使用可清洗的O型圈。

（16）人孔蓋應(yīng)有弧度，不可采用平蓋，以便于自排盡和清洗。

（17）在接觸物料的側(cè)壁上不使用金屬材料密封面的法蘭結(jié)構(gòu)，以便盡量減少容器內(nèi)部側(cè)壁上的縫隙，如圖3所示。

（18）衛(wèi)生級容器內(nèi)所有側(cè)壁和上封頭上的管口都應(yīng)能被清洗到，如圖7所示。額外的開口的突出部分盡量要短，以保證可以被清洗到。

3 衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件設(shè)計的注意事項

圖8為衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件安裝設(shè)計圖。其中需要注意的事項有：

（1）如內(nèi)部采用了膨脹節(jié)，則與工藝流體接觸的表面應(yīng)該優(yōu)先設(shè)計為不帶導(dǎo)向的開式旋繞結(jié)構(gòu)。

（2）內(nèi)部支撐應(yīng)為實心的，而不是鏤空的，否則會有疲勞風(fēng)險以及物料殘留的風(fēng)險。

（3）只有符合業(yè)主/使用者和制造商協(xié)議的情況下，才可在內(nèi)部管道上使用斜接接頭。如果使用了斜接接頭，則應(yīng)按照相關(guān)的規(guī)范設(shè)計和制作。

（4）一臺衛(wèi)生級容器只允許有一個排放孔，除非是業(yè)主/使用者和生產(chǎn)廠商一致同意，才可使用多個排放孔。

（5）盡量減少容器內(nèi)部的組件，以保證其自排盡的能力和清洗效果。如果使用內(nèi)部組件，需使用實心結(jié)構(gòu)支撐。

圖1 衛(wèi)生型容器的管口設(shè)計

圖2 衛(wèi)生級容器封頭邊與底部連接

圖3 衛(wèi)生級容器側(cè)面儀器開孔圖

圖4 衛(wèi)生級容器可接受的伸入管口圖

圖5 衛(wèi)生級容器正切管口的設(shè)計

圖6 衛(wèi)生級容器可接受的視鏡設(shè)計

圖7 衛(wèi)生級容器典型的管口細節(jié)設(shè)計圖

表1 衛(wèi)生級伸入管建議的環(huán)形間隙

4 衛(wèi)生級容器加工制造的注意事項

加工制造衛(wèi)生級容器時需要注意：

（1）盡量使用對焊，減少搭接焊，不可使用電焊。

（2）不建議使用法蘭，應(yīng)盡量減少使用法蘭。焊接頸口法蘭的口徑應(yīng)和對接管的內(nèi)徑一樣，防止邊沿突出和出現(xiàn)無法清潔的死角。

（3）如無法避免使用Class150slip-on法蘭，設(shè)計斜錐面焊接時，應(yīng)考慮避免潛在CIP困難。

（4）在裝卸和運輸過程中，需要對容器及其部件和管道實施保護措施以防止損傷內(nèi)表面。

4.1 衛(wèi)生級容器的拋光處理要求

拋光處理衛(wèi)生級容器時要注意：

（1）表面拋光應(yīng)按照ASME-BPESF部分的要求執(zhí)行、衡量評定，并需提供表面拋光的式樣給業(yè)主/使用者和制造商。

（2）與物料接觸的表面拋光的詳細說明應(yīng)適合所有被浸濕或可能會被浸濕的表面，如蒸汽區(qū)域、管口頸、攪拌軸、套管、伸入管、擋板等。

（3）在拋光連接處、設(shè)備法蘭等時，應(yīng)達到第一個密封點。

ASME-BPE對表面處理（拋光）的具體要求詳見《機電信息》中國制藥裝備專輯2014年第14期由高賢申、曹燕秋、周立法發(fā)表的《不銹鋼設(shè)備與系統(tǒng)表面鈍化處理的檢查和評定》一文。

4.2 衛(wèi)生級容器視鏡的安裝要求

安裝衛(wèi)生級容器的視鏡時要注意：

（1）如果視鏡的材料是玻璃，最好使用玻璃熔附金屬壓縮密封。熔附玻璃應(yīng)用金屬框軋制呈環(huán)形。

（2）有保險絲的視鏡里有氣泡是可以接受的，其氣泡的大小和數(shù)量應(yīng)盡量減到最小。但是，玻璃表面出現(xiàn)氣泡是絕對不可以的。

圖8 衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件安裝設(shè)計圖

（3）玻璃熔附金屬視鏡的密封點在表面上。視鏡表面應(yīng)完整、無裂縫、無缺口。

（4）不得使用有裂縫的視鏡。

（5）金屬框架的表面拋光應(yīng)達到ASMEBPESF章節(jié)中的要求。

（6）應(yīng)依照ASMEBPEDT-11.1和ASMEBPE DT-11.1.1標注視鏡的玻璃種類、最大壓力以及溫度額定值。

（7）安裝視鏡需按照ASMEBPESG章節(jié)的要求執(zhí)行。

（8）適用的視鏡安裝形式如圖6所示。

5 衛(wèi)生級容器攪拌混合裝置設(shè)計安裝的注意事項

圖9為攪拌凸緣圖，圖10為軸的連接圖，圖11為軸連接密封方式圖，圖12為固定密封方式，圖13為軸的支撐設(shè)計，圖14為罐底磁攪拌的安裝方式。

5.1 概述

（1）所有接觸到物料的攪拌混合器及其部件的表面應(yīng)可以被清潔到。

（2）接觸物料的表面應(yīng)有自動排放功能，且不得影響容器的排放。

（3）機器軋制的過渡段（柄節(jié)、連接表面等）應(yīng)平滑，表面保持15°～45°坡度。

（4）考慮到方便清潔，攪拌軸和攪拌管口之間的環(huán)形空隙應(yīng)保證L/A值不大于2或至少1in（25mm）的間隙，如果間隙大了，會更有利于CIP噴淋清洗，如圖4（b）所示。

（5）設(shè)計攪拌混合器之前，應(yīng)由業(yè)主/使用者提供清潔滅菌參數(shù)。攪拌混合器的制造商應(yīng)保證其生產(chǎn)的設(shè)備清潔度能達到最終用戶的要求。

（6）有軸密封的上置攪拌是使用法蘭或衛(wèi)生級卡箍連接到容器上的一種典型設(shè)計，如圖9（a）、（b）、（c）所示。

（7）設(shè)計人員應(yīng)確保：1）使用O型圈或潔凈墊片用于密封配合觸面之間的空隙時，應(yīng)按照ASME BPESG章節(jié)里面所述的指導(dǎo)進行；2）在密封選擇合適的情況下，選擇的裝載方式需要能支持攪拌凸緣的設(shè)計載荷；3）法蘭和管口的建造應(yīng)按照其他適用規(guī)范和標準的要求，如ASMEBPVC、SectionⅧ、Division1、ASMEB31.3。

（8）套筒扳手的螺釘帽不能用在可以接觸到物料的地方。

（9）攪拌混合器接觸物料的部分應(yīng)減少空隙，所有空隙應(yīng)用焊接或是適用的密封來填補。

（10）應(yīng)避免使用罐內(nèi)的非焊接連接（連接軸、連接到軸上的槳葉等），以減少潛在的難以清潔的風(fēng)險。

5.2 衛(wèi)生級容器內(nèi)部軸連接的設(shè)計安裝

（1）罐內(nèi)軸連接最好使用焊接法。

（2）如果需要在罐內(nèi)連接軸，需要預(yù)先得到業(yè)主或使用者的同意。

（3）罐內(nèi)軸應(yīng)為潔凈設(shè)計，如圖10所示。

（4）罐內(nèi)軸的安裝位置應(yīng)由工藝和機械方面的因素決定。

（5）螺紋軸連接時可以接受的標準如圖10（a）所示。

（6）對于螺紋連接的軸，軸應(yīng)向單一方向旋轉(zhuǎn)，以確保軸的連接不會在旋轉(zhuǎn)時松開。

（7）設(shè)計人員在使用螺紋軸連接的方式時，需要確認連接方式可適用于所選擇的軸徑和設(shè)計載荷。

（8）特殊情況下，可使用衛(wèi)生級螺栓聯(lián)軸，如圖10（b）所示。

（9）任何形式的軸的螺紋是不可以暴露在外的。

（10）連接件的下側(cè)是固定硬件部分的首選位置。

（11）固定頭不應(yīng)有凹凸痕，否則會影響罐體的清潔效果。

（12）O型圈比平接頭更適用于密封連接配套表面。圖11顯示了下列密封應(yīng)用的幾種可接受形式：1）O型圈放置于連接處外徑以外的單一坡口內(nèi)，如圖11（a）所示。O型圈的壓縮量，應(yīng)按照盡量減少聯(lián)軸器表面對流體的干擾進行設(shè)計，以利于CIP流體的流動。2）O型圈置于外徑以外的連接處內(nèi)的一個凹槽里，如圖11（b）所示。O型圈被限制在連接處周圍，以確保連接區(qū)域的潔凈。3）O型圈置于連接部分兩邊外徑以外的凹槽內(nèi)，如圖11（c）所示，且留有如上所述的余隙空間，以確保連接區(qū)域的潔凈。4）附有向內(nèi)平段的O型圈被置于連接面之間，如圖11（d）所示，且留有如上所述的余隙空間，以確保連接區(qū)域的潔凈。

（13）螺栓法蘭應(yīng)被密封?？梢越邮艿木o固密封的樣例如圖12所示：1）O型圈密封如圖12（a）所示；2）O型圈密封交替如圖12（b）所示；3）有金屬芯的密封如圖12（c）所示。

圖9 攪拌凸緣圖

圖10 軸的連接圖

圖11 軸連接密封方式圖

圖12 固定密封方式

圖13 軸的支撐設(shè)計

圖14 罐底磁攪拌的安裝方式

5.3 有關(guān)設(shè)計衛(wèi)生級容器內(nèi)軸的注意點

設(shè)計衛(wèi)生級容器內(nèi)軸時需注意：

（1）沒有機械連接的一體式軸是首選。

（2）實心軸遠勝于鏤空軸。

（3）如使用鏤空軸，應(yīng)使用密封（焊接）建造，檢查其完整性，并在安裝前應(yīng)按照ASME-BPEMJ部分給出的標準驗收。

（4）不建議將鍵槽暴露在物料中。

6 結(jié)語

本文依據(jù)ASME-BPESD3-4“容器”章節(jié)的內(nèi)容，重點介紹了衛(wèi)生級容器類制藥設(shè)備的范圍，以及在容器上開設(shè)各類接口時應(yīng)遵循的準則要求，尤其是在設(shè)計制造衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件和安裝攪拌混合裝置時應(yīng)重點關(guān)注的重要注意事項，其是容器設(shè)計制造時必不可少的需符合GMP要求的關(guān)鍵點。這些準則值得國內(nèi)從事制藥裝備設(shè)計制造的工程技術(shù)人員參考借鑒和遵循，以期我國的制藥裝備設(shè)計制造標準與國際標準接軌，為我國的制藥裝備走向國際市場打下良好的基礎(chǔ)。

[1]ASME.BPE[S].

[2]高賢申，曹燕秋，周立法.不銹鋼設(shè)備與系統(tǒng)表面鈍化處理的檢查與評定[J].機電信息，2014（14）.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].北京：中國醫(yī)藥出版社，2011.

[4]GB150—2011壓力容器[S].

[5]國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局.TSGR0004—2009固定式壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程[S].

2015-09-18

曹燕秋（1981—），女，上海人，工程師，研究方向：制藥設(shè)備的設(shè)計與制造質(zhì)量評定。

周立法（1941—），男，上海人，高級工程師，研究方向：制藥工程和設(shè)備的應(yīng)用和技術(shù)。