胡士高 竇穎輝 羅京京 楊士友

淺談滴眼劑生產(chǎn)車間的工藝設(shè)計要求

胡士高 竇穎輝 羅京京 楊士友

（安徽省食品藥品審評認證中心，安徽合肥230051）

根據(jù)多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)操作特點，介紹了多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)車間的布局原則，并通過對車間布局、區(qū)域劃分等方面的論述，從工藝布局設(shè)計的角度提出了避免生產(chǎn)中交叉污染的方法。

滴眼劑；工藝布局；設(shè)計；要求

0 引言

眼睛是心靈的窗戶，是人體的重要感覺器官，是人類與外界交流的重要工具?！吨袊幍洹?010年版制劑通則規(guī)定，眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑，這就意味著眼用制劑需要按要求進行無菌項目的檢查并符合規(guī)定，眼用制劑的生產(chǎn)納入無菌藥品管理的范疇，眼用制劑的安全性、質(zhì)量可控性逐步等同于注射劑的要求。

我國于2011年3月1日頒布實施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP要求，并于2012年4月20日前進一步明確眼用制劑等產(chǎn)品實施新修訂藥品GMP期限；眼內(nèi)注射液，眼內(nèi)插入劑，供手術(shù)、傷口、角膜穿透傷用的眼用制劑以及眼用液體制劑應在2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP要求，其他眼用制劑應在2015年12月31日前達到新修訂藥品GMP要求。

滴眼劑作為臨床上使用最廣泛的一種眼用液體制劑，是由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑。新修訂藥品GMP提高了對無菌藥品的生產(chǎn)要求，滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨廠房設(shè)施的改造或重建，下面就多劑量溶液型滴眼劑的生產(chǎn)車間設(shè)計要求談一點認識。

1 法規(guī)要求

無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品和部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品。目前多劑量溶液型滴眼劑的內(nèi)包裝材質(zhì)多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯類等，在高溫下易變形，因此一般不能采用最終滅菌工藝，需要采用非最終滅菌的無菌生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)。

2 工藝流程設(shè)計

圖1為多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)車間的工藝平面布局圖。

2.1 生產(chǎn)工藝

多劑量溶液型滴眼劑的生產(chǎn)工藝為原輔料稱量后，先加注射用水溶解進行濃配，再用注射用水定容進行稀配，經(jīng)粗濾和除菌過濾、灌裝、壓內(nèi)塞、旋外蓋、燈檢、貼簽、裝盒、裝箱得到成品。

2.2 生產(chǎn)環(huán)境潔凈區(qū)域

無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為A級高風險操作區(qū)、無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域B級潔凈區(qū)，以及無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的C級和D級操作潔凈區(qū)。在多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)中，容器具的清洗及滅菌干燥、消毒液的配制在D級潔凈區(qū)進行；原輔料的稱量、濃配、稀配、除菌過濾設(shè)置在C級潔凈區(qū)進行；二級除菌過濾、灌裝、加內(nèi)塞、旋外蓋都屬于高風險操作區(qū)，應該選擇在B級背景下的A級潔凈區(qū)中進行。

2.3 工藝平面布局

在平面布局時，應根據(jù)所生產(chǎn)的藥品特性、生產(chǎn)工藝流程以及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求來進行設(shè)計，使上下游操作崗位連續(xù)、順應流程要求，以利于生產(chǎn)操作，并能保證對生產(chǎn)過程進行有效管理。同時應使人物流路線盡量短些，避免迂回往返。人物流通道要分開設(shè)置以最大限度地避免混雜以及交叉污染。在無菌生產(chǎn)的工藝平面布局中，生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備、工衣通過雙扉滅菌柜滅菌后進入無菌生產(chǎn)區(qū)，灌裝藥液以及消毒液除菌過濾后進入無菌生產(chǎn)區(qū)。B級區(qū)是核心區(qū)域，管理或監(jiān)控人員應該能夠從外部觀察到內(nèi)部的操作。無菌操作區(qū)設(shè)置獨立的人凈系統(tǒng)，并且為了避免退出時微粒和微生物污染更衣區(qū)，無菌區(qū)的更衣區(qū)需設(shè)置退出通道。無菌區(qū)所用器具通過傳遞窗傳出后，在D級區(qū)清洗后通過雙扉滅菌柜滅菌后傳入；C級區(qū)所使用器具在C級區(qū)清洗。因此，在平面布局時一般都圍繞無菌區(qū)設(shè)置其他相關(guān)輔助功能間，在工藝布局時也優(yōu)先考慮無菌生產(chǎn)區(qū)。

2.4 內(nèi)包材滅菌

根據(jù)《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）的規(guī)定，多劑量溶液型滴眼劑的內(nèi)包材生產(chǎn)環(huán)境一般為十萬級背景下，在可見異物、無菌等方面難以達到要求。由于材質(zhì)的限制，其無法耐受濕熱蒸汽滅菌或干熱滅菌，為了保證內(nèi)包材的無菌、可見異物符合要求，基于目前內(nèi)包材的生產(chǎn)條件，除加強內(nèi)包材的源頭管理，嚴格供應商審計外，還應對購進的內(nèi)包材進行處理，在C級區(qū)清洗、低溫干燥后采用三層聚乙烯袋包裝后進行滅菌，滅菌的方式有輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌等。為便于控制和操作，選擇采用環(huán)氧乙烷滅菌，環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，穿透性很強，可在常溫下殺滅各種微生物。為確認滅菌效果，應對環(huán)氧乙烷滅菌柜和滅菌工藝進行確認和驗證，在滅菌過程中，需要監(jiān)測滅菌溫度、濕度、氣體濃度、滅菌時間等，滅菌結(jié)束后，通過檢測環(huán)氧乙烷殘留確定解析時間以及滅菌后包材的存放期限。環(huán)氧乙烷殘留、無菌檢查符合要求后的內(nèi)包材通過三次脫包進入A級區(qū)，采用經(jīng)除菌過濾的去離子風吹洗去除帶電異物。

3 結(jié)語

圖1 多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)車間的工藝平面布局圖

質(zhì)量源于設(shè)計。為保證藥品質(zhì)量，將藥品生產(chǎn)中的污染、交叉污染、混淆、差錯降到最低，杜絕藥害事件的發(fā)生，一個符合新修訂藥品GMP要求的多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)工藝布局的設(shè)計是醫(yī)藥工程建設(shè)中不可缺少的環(huán)節(jié)。

[1] 國家藥典委員會.中國藥典（2010年版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].2011.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于進一步明確眼用制劑等產(chǎn)品實施新修訂藥品GMP期限的通知[Z].2012.

[4] 寧黎麗，邵穎.對眼用制劑無菌要求和滅菌工藝的思考[J].中國新藥雜志，2008，17（9）.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法[S].2004.

Discussion of Process Design in Guttae Ophthalmicae Workshop

Hu Shigao Dou Yinghui Luo Jingjing Yang Shiyou
（Anhui Center for Food and Drug Evaluation & Certification, Anhui Hefei 230051）

In this article, we introduced the workshop layout principle of multi-dose guttae ophthalmicae, according to the characters of process and production. Methods to avoid cross-contamination were proposed through discussing the division of production area.

guttae ophthalmicae; workshop layout; design; requirements

2015-04-27

胡士高（1978—），男，安徽肥東人，副主任藥師，研究方向：藥品審評認證。