張功臣

（上海奧星制藥技術裝備有限公司，上海201600）

注射用水分配系統(tǒng)中熱儲存、獨立循環(huán)的設計與應用

張功臣

（上海奧星制藥技術裝備有限公司，上海201600）

以注射用水的相關法規(guī)要求為切入點，闡述了通過分配系統(tǒng)決策樹的形式來合理選擇注射用水儲存與分配系統(tǒng)的設計方案，并從節(jié)能角度，重點介紹了熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)。

注射用水；分配系統(tǒng)；熱儲存；獨立循環(huán)；設計；應用

0 引言

注射用水是制藥生產(chǎn)過程中所必備的用水之一，特別是在無菌藥品與生物制品生產(chǎn)中。注射用水除需要在質(zhì)量上符合相關法規(guī)要求外，節(jié)能也成為了人們關注的話題。

本文以注射用水的相關法規(guī)要求為切入點，通過分配系統(tǒng)決策樹的形式來合理選擇注射用水儲存與分配系統(tǒng)，并從節(jié)能角度重點介紹了注射用水的熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)。

1 注射用水的相關法規(guī)要求

《中華人民共和國藥典》是一個國家記載藥品標準、規(guī)格的法典，制定藥品標準對加強藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護人民健康起著十分重要的作用。藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括3個方面：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)優(yōu)良度，三者的集中表現(xiàn)是使用中的有效性和安全性。

注射用水在中國、歐盟和美國藥典中均有收錄，表1為藥典對注射用水的質(zhì)量對照。

歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：水處理設施及其分配系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當?shù)馁|(zhì)量標準；水系統(tǒng)的運行不應超越其設計能力；注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應能防止微生物生長，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。

中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》第34條規(guī)定：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染，注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》在第5章設備的第99條規(guī)定：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》相比，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求，新版藥典采用更科學的方法來檢測水質(zhì)質(zhì)量，引入電導率和TOC等國外流行的檢測指標。同時，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》采用“過程控制”分析理念（PAT技術），強調(diào)了防止微生物滋生的重要性，取消了“注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放”的規(guī)定，在注射用水水溫控制方面有了更加柔性的建議，為注射用水系統(tǒng)EHS的實現(xiàn)提供了幫助。

表1 藥典對注射用水的質(zhì)量對照

2 注射用水的決策流程圖

注射用水的儲存與分配系統(tǒng)根據(jù)使用溫度的不同，分為高溫循環(huán)、常溫循環(huán)和低溫循環(huán)3個不同的設計形式。設計方案的選擇不受法規(guī)約束，企業(yè)可結合用水點的溫度要求、滅菌方式以及系統(tǒng)規(guī)模等因素，選擇符合自身實際需求的設計方案。同時，企業(yè)還需考慮產(chǎn)品劑型、投資成本、用水效率、能耗、操作維護、運行風險等其他因素。

ISPE建議以分配系統(tǒng)決策樹（圖1）的形式來合理選擇儲存與分配系統(tǒng)的設計方案。

3 熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)

部分制品因具有產(chǎn)品不耐熱、生產(chǎn)環(huán)節(jié)易染菌等特征，在生產(chǎn)工藝上有著嚴格的質(zhì)量風險控制要求。由于工藝崗位的生產(chǎn)需求，車間有較多的常溫注射用水使用點，其使用溫度多處于20～25℃，例如，器具清洗間的沖洗用水、培養(yǎng)基的配制用水、緩沖液的配制用水、凍干/水針制劑的配制用水、純化與超濾的沖洗用水以及其他一些生產(chǎn)工藝用水等。

當制藥用水系統(tǒng)采用高溫法制備、系統(tǒng)中存在多個溫度一致的常溫或低溫使用點且能耗為關鍵因素時，可采用熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)，其原理如圖2所示，它具有系統(tǒng)投資費用低、運行與能耗低、連續(xù)動態(tài)運行等特點，且能有效控制整個系統(tǒng)的微生物滋生風險，其最大好處是在能耗有限的情況下可實現(xiàn)熱儲存、冷卻再加熱系統(tǒng)。儲罐內(nèi)的熱水經(jīng)熱交換器瞬時冷卻后流至各使用點，并采用旁路管網(wǎng)重新回到輸送泵入口端，通過罐體夾套工業(yè)蒸汽加熱或回路主管網(wǎng)上的換熱器加熱的方式，實現(xiàn)系統(tǒng)的熱儲存。

圖1 分配系統(tǒng)決策樹

熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)的生產(chǎn)模式如圖3所示，當使用點需要用水時，換熱器上冷卻水開啟，主循環(huán)系統(tǒng)處于低溫循環(huán)狀態(tài)，經(jīng)比例調(diào)節(jié)閥控制下的大量回水經(jīng)旁路管網(wǎng)直接進輸送泵，少量回水經(jīng)噴淋球進入儲罐。其主要原理是采用高溫儲存方式來抑制儲存系統(tǒng)的微生物繁殖，采用低溫湍流循環(huán)的方式來抑制管網(wǎng)系統(tǒng)的微生物繁殖，并滿足用水點的水溫要求。

圖2 熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)原理圖

圖3 熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)的生產(chǎn)模式

為保證系統(tǒng)有較好的微生物抑制作用，車間生產(chǎn)結束后（如每天生產(chǎn)下班后），系統(tǒng)定期關閉換熱器的冷卻狀態(tài)，以保證循環(huán)管網(wǎng)的周期性熱消毒狀態(tài)。熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)的消毒模式如圖4所示，當使用點不需要用水時，換熱器上的冷卻水關閉，經(jīng)比例調(diào)節(jié)閥控制下的大量回水經(jīng)噴淋球進入儲罐，少量回水經(jīng)旁路管網(wǎng)直接進輸送泵，從而保證熱水流經(jīng)全系統(tǒng)，并處于巴氏消毒狀態(tài)。

4 結語

圖5為筆者在國內(nèi)某生物單抗車間對熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)的實踐案例。

圖4 熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)的消毒模式

圖5 熱儲存、獨立循環(huán)系統(tǒng)的實踐案例

該項目中的高溫注射用水系統(tǒng)應用于CIP工作站、洗瓶機和清洗劑等工作崗位，常溫注射用水系統(tǒng)應用于器具清洗、培養(yǎng)基配制、緩沖液配制、凍干/制劑配制、純化與超濾沖洗，以及消毒液配制等工藝崗位。車間生產(chǎn)結束后，熱儲存、常溫循環(huán)系統(tǒng)自動切換為熱儲存、熱循環(huán)系統(tǒng)，有效解決了常溫用水與能耗之間的矛盾，且微生物控制效果非常明顯。

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——《制藥裝備》編輯部

2015-06-17

張功臣（1980—），男，湖北人，工程師，從事潔凈流體工藝系統(tǒng)設計工作。