賈曉艷 智曉日

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

淺談驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)與再驗(yàn)證活動(dòng)

賈曉艷 智曉日

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

從再驗(yàn)證出發(fā)，對(duì)再驗(yàn)證的實(shí)施及要點(diǎn)進(jìn)行了分析，以期望對(duì)制藥企業(yè)的再驗(yàn)證工作能有所幫助。

驗(yàn)證；狀態(tài)維護(hù)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；再驗(yàn)證

0 引言

在經(jīng)過(guò)2013年無(wú)菌藥品的新版GMP認(rèn)證熱潮后，我國(guó)的制藥行業(yè)已經(jīng)開始面臨設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)階段。各國(guó)藥管當(dāng)局均要求對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝，包括清潔進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)它們始終處在經(jīng)驗(yàn)證的受控狀態(tài)，以保證日常生產(chǎn)活動(dòng)中的關(guān)鍵要素得以控制，從而降低運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)。

設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝進(jìn)行了首次確認(rèn)和驗(yàn)證后，應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證活動(dòng)，證明驗(yàn)證狀態(tài)受控。我國(guó)2010版GMP第7章“確認(rèn)與驗(yàn)證”中就提出：“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果?！?014年6月17日，CFDA第2次公布了附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》的征求意見稿，其中更是將“再確認(rèn)和再驗(yàn)證”作為第9章進(jìn)行了單獨(dú)要求，不僅提到了“驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)”，還提到了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”、“回顧審核”等支持維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)的方法。其中重要的一點(diǎn)是，要定期評(píng)估、評(píng)價(jià)制藥質(zhì)量管理體系的關(guān)鍵質(zhì)量因素，以判斷其控制狀態(tài)。維護(hù)與再驗(yàn)證活動(dòng)主要包括以下幾個(gè)方面：

（1）預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)；

（2）維護(hù)儀器儀表的校準(zhǔn)狀態(tài)；

（3）變更控制；

（4）不符合項(xiàng)報(bào)告和偏差；

（5）生產(chǎn)過(guò)程控制；

（6）驗(yàn)證回顧報(bào)告；

（7）產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧；

（8）再驗(yàn)證。

在GMP檢查認(rèn)證過(guò)程中，“是否制定有藥品生產(chǎn)再驗(yàn)證的管理規(guī)定”、“是否按照國(guó)家法規(guī)及企業(yè)文件規(guī)定的藥品生產(chǎn)驗(yàn)證周期進(jìn)行再驗(yàn)證”、“再確認(rèn)或再驗(yàn)證周期是否根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況制定”等要求已經(jīng)列為了必查項(xiàng)目。

1 周期性再驗(yàn)證

基于時(shí)間的再驗(yàn)證概念，或者在某個(gè)時(shí)間間隔對(duì)產(chǎn)品、工藝、清潔程序或設(shè)備進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確認(rèn)其持續(xù)符合經(jīng)驗(yàn)證的合格狀態(tài)也是一種常見的再驗(yàn)證原則，我們常稱之為“周期性再驗(yàn)證活動(dòng)”。對(duì)關(guān)鍵的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備及工藝、檢驗(yàn)方法應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，再驗(yàn)證周期可考慮如下：

（1）滅菌工藝：一年至少一次。

（2）培養(yǎng)基分裝模擬驗(yàn)證：一年兩次。

（3）設(shè)備/公用系統(tǒng)：定期（一般為一年）進(jìn)行，通過(guò)預(yù)防性維護(hù)和維修記錄、設(shè)備運(yùn)行記錄及產(chǎn)品年度回顧，來(lái)評(píng)價(jià)設(shè)備是否仍處于原確認(rèn)/驗(yàn)證狀態(tài)。如發(fā)生異常情況，應(yīng)對(duì)設(shè)備/公用系統(tǒng)實(shí)施再確認(rèn)/再驗(yàn)證。

（4）生產(chǎn)工藝：FDA《工業(yè)指南工藝驗(yàn)證》一般原則與規(guī)范（2011年1月）提到了，持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）是要確保日常生產(chǎn)中工藝保持受控狀態(tài)。美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（PDA）第60號(hào)技術(shù)報(bào)告《工藝驗(yàn)證：一個(gè)生命周期方式》（2013年12月）中提到，持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）是加強(qiáng)工藝?yán)斫?、獲取更多的工藝知識(shí)的重要方法，同時(shí)是在未來(lái)生命周期中預(yù)測(cè)未來(lái)變異發(fā)生可能的重要工具，具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的能力。

（5）持續(xù)工藝確認(rèn)的方案和報(bào)告的內(nèi)容：職能小組角色與職責(zé)、取樣與檢驗(yàn)策略、數(shù)據(jù)分析方法（如統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制方法）、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、處理超趨勢(shì)數(shù)據(jù)（OOT）與超標(biāo)數(shù)據(jù)（OOS）結(jié)果策略、判斷哪些工藝變更/趨勢(shì)需要返回第一階段（工藝設(shè)計(jì)）和/或第二階段（工藝確認(rèn)）的機(jī)制、持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃重新評(píng)價(jià)的時(shí)間。

（6）持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告可作為年度質(zhì)量回顧的一部分。而年度質(zhì)量回顧更多關(guān)注產(chǎn)品整體情況，涵蓋的范圍也更廣，持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告則著重關(guān)注產(chǎn)品工藝相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的輸入和輸出的關(guān)系。

（7）清潔工藝：清潔驗(yàn)證應(yīng)該類似于可持續(xù)工藝確認(rèn)的內(nèi)容，在認(rèn)證結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)控。監(jiān)控不是簡(jiǎn)單的監(jiān)督，而是需要采用電導(dǎo)率檢測(cè)、TOC檢測(cè)等手段進(jìn)行定期分析并匯總數(shù)據(jù)的過(guò)程。是否進(jìn)行再驗(yàn)證，可以根據(jù)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，如果通過(guò)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，以往的清潔效果一直維持在較好的清潔效果，那么清潔再驗(yàn)證認(rèn)為可以只做一個(gè)批次就行，再驗(yàn)證周期可以先定為一年。如果數(shù)據(jù)確實(shí)非常穩(wěn)定，該周期還可以延長(zhǎng)。

（8）分析方法：評(píng)價(jià)驗(yàn)證過(guò)的方法在使用周期中是否仍處于驗(yàn)證狀態(tài)。定期（一般為一年）對(duì)分析方法獲得的結(jié)果作趨勢(shì)分析，如發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)誤差或?qū)δ承?shù)據(jù)產(chǎn)生懷疑時(shí)，應(yīng)實(shí)施再驗(yàn)證。分析方法的再驗(yàn)證評(píng)估需要的資料和數(shù)據(jù)有：

1）法規(guī)和指南；

2）方法產(chǎn)生的歷史數(shù)據(jù)；

3）方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)；

4）方法變更情況；

5）其他。

應(yīng)將再驗(yàn)證的結(jié)果與首次確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果相比較，并進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)的維持情況。

2 變更性再驗(yàn)證

再驗(yàn)證通常是基于變更，當(dāng)對(duì)產(chǎn)品、工藝、清潔程序或設(shè)備進(jìn)行變更時(shí)，對(duì)原來(lái)全部或部分驗(yàn)證過(guò)的內(nèi)容進(jìn)行再驗(yàn)證。制藥工藝的驗(yàn)證（第3版）中就提到了驗(yàn)證系統(tǒng)/方法的變更可能需要再驗(yàn)證的情況，如表1所示。

對(duì)于清潔工藝來(lái)說(shuō)，如果發(fā)生以下一些情況，那么就需要制藥企業(yè)進(jìn)行分析是否馬上進(jìn)行再驗(yàn)證：

（1）車間清潔人員發(fā)生大量變化。首次清潔驗(yàn)證時(shí)的清潔人員如果大量變更，雖然后來(lái)人員經(jīng)過(guò)了培訓(xùn)，還是建議進(jìn)行再驗(yàn)證。

（2）生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變化。如果和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備發(fā)生變更，需要進(jìn)行再驗(yàn)證。

（3）清潔方法變更。如果某產(chǎn)品的清潔方法發(fā)生變化，如清潔劑成分變化等，需要進(jìn)行再驗(yàn)證。

（4）產(chǎn)品主要成分變更供應(yīng)商。如果產(chǎn)品的某個(gè)主要成分的供應(yīng)商發(fā)生變化，那么需要重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

（5）增加其他產(chǎn)品。如果在驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)線上增加新的品種，需要重新評(píng)估新增加品種對(duì)原清潔驗(yàn)證的影響，必要時(shí)需要重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

表1 驗(yàn)證系統(tǒng)/方法的變更可能需要的再驗(yàn)證

另外，如果以設(shè)備的變更舉例，設(shè)備的利舊/變更之前的第一個(gè)活動(dòng)是由系統(tǒng)使用者設(shè)定一個(gè)需求/標(biāo)準(zhǔn)，并確認(rèn)現(xiàn)有設(shè)備是否滿足新用途。驗(yàn)證負(fù)責(zé)人應(yīng)將計(jì)劃利舊/變更的設(shè)備的材質(zhì)、運(yùn)行或性能參數(shù)等與需求/標(biāo)準(zhǔn)逐一核對(duì)，確認(rèn)該設(shè)備是否滿足新用途的要求，如果滿足要求，則利舊該設(shè)備；若不滿足要求，則對(duì)設(shè)備進(jìn)行相應(yīng)的改造或是購(gòu)買新的設(shè)備。

利舊該設(shè)備時(shí)需要考慮的再驗(yàn)證因素：

（1）原DQ方案是否存在？如果是的話，是否能充分支持利舊/變更？

（2）原IQ方案是否存在？如果是的話，是否能充分支持利舊/變更？

（3）原OQ方案是否存在？如果是，利舊/變更的操作范圍和行為是否已在原有OQ中被確認(rèn)？

（4）現(xiàn)有SOP對(duì)于利舊/變更的操作范圍和行為來(lái)說(shuō)是否充分？

（5）原PQ方案是否存在？如果是的話，利舊/變更的操作范圍和行為是否影響原PQ的狀態(tài)？

（6）原工藝驗(yàn)證方案是否存在？如果是的話，變更的操作范圍和行為是否影響原工藝驗(yàn)證的狀態(tài)？

根據(jù)上述問(wèn)題確認(rèn)是否滿足執(zhí)行再驗(yàn)證的條件。

3 再驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行

再驗(yàn)證活動(dòng)執(zhí)行之前，先要起草方案，該方案應(yīng)確定設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備的運(yùn)行和性能是否符合GMP的要求及用戶要求（URS）。

再驗(yàn)證方案用于協(xié)調(diào)相關(guān)部門完成再驗(yàn)證工作。再驗(yàn)證活動(dòng)實(shí)施之前，再驗(yàn)證方案必須經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。方案編寫的注意事項(xiàng)如下：

（1）再驗(yàn)證方案強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證目的、接受標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試方法及結(jié)果評(píng)估；

（2）再驗(yàn)證不是簡(jiǎn)單重復(fù)首次驗(yàn)證的過(guò)程，需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定需要進(jìn)行再驗(yàn)證的項(xiàng)目，如改造的設(shè)備就需要進(jìn)行安裝確認(rèn)；

（3）再驗(yàn)證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對(duì)驗(yàn)證的要求，如中國(guó)藥典（2015版）征求意見稿等。

4 結(jié)語(yǔ)

每個(gè)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝都有各自的特點(diǎn)，驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)也不是一味地重復(fù)首次驗(yàn)證的工作，最佳的實(shí)踐方案是驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)的程度和范圍需要經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定，以保證驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)中的關(guān)鍵要素得以控制，從而降低運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)。驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)記錄、日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)或資料可以作為驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)的支持。

2015-05-01

賈曉艷（1982—），女，河北石家莊人，工程師，研究方向：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)。

智曉日（1986—），男，河北石家莊人，研究員，從事制藥行業(yè)驗(yàn)證及相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)工作。