陳 琦

（南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，江蘇南京210038）

注射用水系統(tǒng)的安裝與確認(rèn)

陳 琦

（南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，江蘇南京210038）

根據(jù)注射用水的定義，從注射用水系統(tǒng)與設(shè)備、注射用水系統(tǒng)的安裝、注射用水系統(tǒng)運(yùn)行調(diào)試及確認(rèn)、注射用水的性能確認(rèn)方面，對(duì)注射用水系統(tǒng)的安裝與確認(rèn)進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，用以提高制藥企業(yè)的注射用水的質(zhì)量。

注射用水；GMP；驗(yàn)證；安裝；確認(rèn)

0 引言

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在藥品和生物技術(shù)領(lǐng)域中經(jīng)常大量使用到注射用水。注射用水是制藥工業(yè)的主要原料，世界各國(guó)對(duì)其制造、貯存及運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)都給予了充分的重視，水質(zhì)的優(yōu)劣直接影響藥品質(zhì)量。因此，只有合格的注射用水系統(tǒng)，才能保證隨時(shí)、持續(xù)地生產(chǎn)出合格的注射用水。

1 注射用水的定義

注射用水是指符合《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版）注射用水項(xiàng)下規(guī)定的水。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。

注射用水的制備、貯存和分配環(huán)節(jié)應(yīng)能有效防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放的方法。

2 注射用水系統(tǒng)與設(shè)備

2.1 注射用水系統(tǒng)

注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)遵循的基本原則有：出水質(zhì)量符合《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版）規(guī)定的要求，系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控可靠，操作維護(hù)簡(jiǎn)單，運(yùn)行費(fèi)用較低。其中，為了制取合格的注射用水，注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的基本特點(diǎn)為：從傳統(tǒng)的單向流改為循環(huán)回流，采用嚴(yán)密的消毒滅菌設(shè)施。注射用水系統(tǒng)流程如圖1所示。

圖1 注射用水系統(tǒng)流程圖

2.2 注射用水系統(tǒng)設(shè)備

2.2.1 蒸餾水機(jī)

蒸餾水機(jī)以去離子水為原料水，是用蒸汽加熱的并流降膜式多效蒸發(fā)方式制取蒸餾水的設(shè)備。蒸餾水機(jī)主要由6個(gè)（或若干個(gè)）列管式降膜蒸發(fā)器、蒸發(fā)器內(nèi)裝有的特殊的汽水分離裝置、6個(gè)列管式雙程原料水通道的預(yù)熱器、兩個(gè)原料水四流程通道的冷凝器、兩個(gè)可分體式機(jī)架組成。

蒸餾水機(jī)采用了并流降膜式多效蒸發(fā)工藝流程，依據(jù)各效蒸發(fā)器之間的工作壓力差，使能量逐級(jí)降階7次使用，達(dá)到了節(jié)省能源蒸汽和純化水、不用冷卻水的目的。另外，在每個(gè)蒸發(fā)器中均裝有重力沉降、螺旋擾流、高效絲網(wǎng)三級(jí)除霧分離裝置，使得產(chǎn)出的蒸餾水水質(zhì)更好。

原料水（純化水）由多級(jí)泵經(jīng)流量計(jì)送入冷凝器管程，通過(guò)管壁對(duì)殼程的來(lái)自末效的二次純蒸汽進(jìn)行冷凝操作而自身被加熱，之后順次進(jìn)入第六、五、四、三、二、一預(yù)熱器管程，對(duì)殼程內(nèi)的冷凝水再行加熱，出第一預(yù)熱器后進(jìn)第一效蒸發(fā)器原料水分布器，被均勻地分布淋灑在蒸發(fā)管的內(nèi)壁面上端，原料水成膜狀液流沿著蒸發(fā)管內(nèi)壁面由上向下流淌，在流淌過(guò)程中不斷接受通過(guò)管壁傳給的一次蒸汽汽化潛熱而不斷蒸發(fā)，未被蒸發(fā)的原料水流到器底被效間壓力差動(dòng)力送入第二效蒸發(fā)器的原料水分布器中，再次進(jìn)行如上工作，依此類(lèi)推乃至末效，末效未被蒸發(fā)的原料水（也稱(chēng)“濃縮水”）經(jīng)末效器底排放管排出或加以回收重新利用。

一次蒸汽（即鍋爐蒸汽）進(jìn)入第一效蒸發(fā)器殼程，通過(guò)蒸發(fā)管管壁對(duì)管內(nèi)的原料水進(jìn)行蒸發(fā)操作，一次蒸汽釋放出汽化潛熱做完蒸發(fā)操作功后即冷凝成一次凝水，之后進(jìn)入第一預(yù)熱器殼程，一次凝水用自身的顯熱和隨之而來(lái)的少部分一次蒸汽，用汽化潛熱對(duì)管程中的原料水進(jìn)行加熱操作，之后由第一預(yù)熱器排出或回收重新加以利用。

第一效蒸發(fā)的新蒸汽稱(chēng)為二次蒸汽，二次蒸汽和未被蒸發(fā)的原料水經(jīng)分離器導(dǎo)流管由上向下流動(dòng)，由于流動(dòng)速度較大，因此，蒸汽中的霧沫在自身慣性力和重力加速度的作用下沖入蒸發(fā)器器底，在原料水中被捕集；一部分顆粒較小的霧沫伴隨著二次蒸汽出導(dǎo)流管后向上流動(dòng)，經(jīng)擾流板后由垂直向上流動(dòng)改變?yōu)榄h(huán)繞導(dǎo)流管外壁的螺旋流動(dòng)，在流動(dòng)管程中由于汽流擾動(dòng)加劇，使小顆粒霧沫相互碰撞，在水分子的引力下合并長(zhǎng)大，較大顆粒的霧沫在離心力的作用下撞在分離室的筒體壁面上而被捕集；其余的霧沫則被高效汽液分離網(wǎng)捕集，通過(guò)高效汽液分離網(wǎng)的二次蒸汽已屬于高純蒸汽，高純蒸汽進(jìn)入第二效殼程做蒸發(fā)操作功，而自身卻凝成蒸餾水（注射用水）進(jìn)入第二效預(yù)熱器殼程，用其顯熱對(duì)管程中的原料水進(jìn)行加熱，之后便進(jìn)入下一效預(yù)熱器繼續(xù)做其顯熱功，依此類(lèi)推乃至末效。

各效的能源蒸汽均屬于其上效產(chǎn)生的高純度的二次蒸汽，末效產(chǎn)生的高純度的二次蒸汽不再做蒸發(fā)操作功而直接冷凝，冷凝后的末效冷凝水在冷凝器內(nèi)匯合來(lái)自各效的冷凝水，經(jīng)冷凝器的蒸餾水排出口排出，進(jìn)入注射用水貯罐儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

2.2.2 注射用水貯罐

注射用水貯罐應(yīng)能防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學(xué)品對(duì)貯罐消毒。貯罐采用材質(zhì)為316L衛(wèi)生級(jí)不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理，密封。注射用水貯罐內(nèi)表面要光滑，有助于熱力消毒和化學(xué)消毒，并阻止生物膜的形成。在純化水貯罐頂部通氣口安裝呼吸器，經(jīng)過(guò)濾器隔離，罐內(nèi)氣體可通暢排放，可有效阻止罐外空氣中微生物和固體粒子進(jìn)入貯罐，防止污染。

另外，注射用水貯罐的排水閥是材質(zhì)為316L衛(wèi)生級(jí)不銹鋼隔膜閥。

2.2.3 管路及分配系統(tǒng)

管路分配系統(tǒng)應(yīng)考慮水在管路中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)。水泵的出水應(yīng)設(shè)計(jì)成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管路采用材質(zhì)為316L衛(wèi)生級(jí)不銹鋼管材，內(nèi)壁電拋光作鈍化處理，管道采用熱溶式氬弧焊焊接，或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接；管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐，使用點(diǎn)閥門(mén)處的“盲管”段長(zhǎng)度，對(duì)于加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，對(duì)于冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。管道安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠完全排空。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速。閥門(mén)采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥，用衛(wèi)生夾頭連接，隔膜閥具有便于去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖的特點(diǎn)。

2.2.4 注射用水輸送泵

注射用水輸送泵采用材質(zhì)為316L衛(wèi)生級(jí)不銹鋼，電拋光并作鈍化處理，衛(wèi)生夾頭作連接件，潤(rùn)滑劑采用純化水或注射用水本身，可完全排除積水。

3 注射用水系統(tǒng)的安裝

一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)完整的注射用水系統(tǒng)包含有設(shè)備、管道以及電氣控制三大部分。注射用水系統(tǒng)的安裝工藝流程一般分為3個(gè)模塊，即安裝準(zhǔn)備模塊、系統(tǒng)安裝模塊以及安裝后處理模塊。每個(gè)模塊中又包含若干個(gè)子模塊，在實(shí)際施工過(guò)程中，各工程的具體情況可能有不一致的地方，就可能使其中的流程順序有些變化。但總的說(shuō)來(lái)，任何一個(gè)注射用水工程的安裝工藝都是這些若干個(gè)子模塊的組合。

3.1 安裝準(zhǔn)備模塊

安裝準(zhǔn)備模塊由硬件和軟件兩個(gè)部分組成。硬件以實(shí)物（如工機(jī)具準(zhǔn)備以及工程實(shí)體等）來(lái)劃分；軟件則以技術(shù)資料為中心進(jìn)行劃分。

3.1.1 軟件準(zhǔn)備

安裝前，檢查所需的各種技術(shù)資料是否齊備；若不齊備，則應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)將其補(bǔ)充完整后再進(jìn)入下道程序。軟件的準(zhǔn)備應(yīng)根據(jù)施工圖紙和國(guó)際認(rèn)證的相關(guān)要求進(jìn)行。這些準(zhǔn)備應(yīng)包括：會(huì)審后的施工圖、材料計(jì)劃、各種質(zhì)量檢查資料表以及針對(duì)本次工程項(xiàng)目的相關(guān)技術(shù)資料等國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證的相關(guān)軟件資料。

3.1.2 硬件準(zhǔn)備

硬件準(zhǔn)備與軟件準(zhǔn)備相輔相成、緊密聯(lián)系，并且它一般是根據(jù)軟件資料來(lái)進(jìn)行確定的。

3.1.2.1 工機(jī)具準(zhǔn)備

根據(jù)認(rèn)證要求準(zhǔn)備好全自動(dòng)氬弧焊機(jī)、手工氬弧焊機(jī)、等離子型材切割機(jī)以及鈍化設(shè)備一套。其余工機(jī)具的準(zhǔn)備應(yīng)根據(jù)工程實(shí)際情況及常規(guī)醫(yī)藥工業(yè)管道安裝工程進(jìn)行。

3.1.2.2 材料準(zhǔn)備

材料準(zhǔn)備應(yīng)根據(jù)軟件部分的材料計(jì)劃進(jìn)行。如有條件，可以根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)測(cè)情況將所需的碳鋼支架加工制作并進(jìn)行預(yù)安裝。

3.1.2.3 現(xiàn)場(chǎng)實(shí)測(cè)

現(xiàn)場(chǎng)實(shí)測(cè)應(yīng)包括“三通一平”、設(shè)備運(yùn)輸和安裝線路、管路系統(tǒng)的實(shí)際走向以及管道標(biāo)高、支架位置的確定等，并根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)測(cè)情況用色筆或墨斗打線作好標(biāo)記。

3.2 安裝工藝

3.2.1 設(shè)備安裝

3.2.1.1 對(duì)設(shè)備基礎(chǔ)進(jìn)行復(fù)查

按照國(guó)家現(xiàn)行施工驗(yàn)收規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)收設(shè)備，設(shè)備基礎(chǔ)符合要求后方能進(jìn)行水站設(shè)備安裝。

3.2.1.2 放線

設(shè)備安放的原則應(yīng)遵循整潔、美觀、協(xié)調(diào)一致的美學(xué)原理和方便操作、維修的使用原則。因此，放線也應(yīng)根據(jù)設(shè)備安放原則遵循“人性化”和“美學(xué)化”的完美、和諧、統(tǒng)一，這在國(guó)際認(rèn)證中也是必要的。各設(shè)備安裝放線的順序應(yīng)按照注射用水系統(tǒng)工藝流程原理進(jìn)行，避免因設(shè)備的安裝而帶來(lái)過(guò)多的和不必要的彎頭以及管路的過(guò)于繁雜。

3.2.1.3 設(shè)備吊裝就位

注射用水系統(tǒng)設(shè)備屬于化工設(shè)備，因此具有體積大、表面光潔度高、管道連接多以及壁薄等特點(diǎn)。在吊裝時(shí)，應(yīng)注意對(duì)成品的保護(hù)。

3.2.1.4 電氣控制系統(tǒng)安裝

隨著科技的發(fā)展，集成化、模塊化程度越來(lái)越高，在注射用水系統(tǒng)中，各種傳感器、檢測(cè)控制裝置較多，屬注射用水生產(chǎn)設(shè)備廠家專(zhuān)有技術(shù)，該部分由廠家來(lái)完成安裝調(diào)試工作。

3.2.2 管道安裝

在國(guó)際認(rèn)證中，注射用水系統(tǒng)的安裝可以按照針對(duì)現(xiàn)有《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》和《藥品GMP指南：廠房設(shè)施與設(shè)備》要求的管道施工工藝進(jìn)行施工，同時(shí)對(duì)其中有特別要求的作相應(yīng)調(diào)整，這也是在國(guó)際認(rèn)證注射用水管道安裝時(shí)應(yīng)特別注意的核心環(huán)節(jié)。

對(duì)注射用水管道安裝應(yīng)抓好以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：

（1）焊接點(diǎn)應(yīng)以盡可能少為原則，盡量使用整管連接以減少焊點(diǎn)數(shù)量，這樣可避免因焊點(diǎn)而可能滋生和滯留微生物。

（2）在連接方式上管線盡量采用焊接方式，若有閥門(mén)安裝或需要拆卸的地方，可考慮用卡箍式連接，應(yīng)杜絕使用法蘭和絲接等方式連接。

（3）閥門(mén)及管件應(yīng)嚴(yán)格遵循系統(tǒng)原理及材質(zhì)分析中所提到對(duì)閥門(mén)管件的分析，并盡量減少使用彎頭。在三通等管件處安裝閥門(mén)時(shí)應(yīng)該在管件后直接連接閥門(mén)，杜絕在延長(zhǎng)管段后再進(jìn)行閥門(mén)的安裝，盡量將其距離控制在管徑的3倍以內(nèi)，以減少產(chǎn)生死水和細(xì)菌等帶來(lái)的不必要的污染。

（4）管道安裝中，所有管道的坡度必須大于1%。

（5）在安裝的同時(shí)應(yīng)及時(shí)做好各種質(zhì)量檢查記錄，特別是應(yīng)按照認(rèn)證要求給每道焊縫進(jìn)行編號(hào)，同時(shí)現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)并做好自動(dòng)軌道焊接點(diǎn)記錄。

3.3 系統(tǒng)試壓

注射用水系統(tǒng)的通水、試壓應(yīng)執(zhí)行設(shè)計(jì)和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。鈍化處理的管路必須是在通水試驗(yàn)、試壓完成后進(jìn)行。因此，通水、試壓實(shí)際上是鈍化處理的前奏，是為鈍化創(chuàng)造條件做準(zhǔn)備的，同時(shí)也是為注射用水管道保溫做準(zhǔn)備的。

3.4 管道保溫

注射用水管道必須進(jìn)行保溫，以保證得到80℃（注射用水出口要求為90℃）以上的水溫進(jìn)行循環(huán)使用。注射用水管道的保溫應(yīng)該是在系統(tǒng)通水、試壓完成后，確認(rèn)無(wú)漏點(diǎn)的情況下再進(jìn)行保溫。

3.5 鈍化處理

金屬經(jīng)氧化性介質(zhì)處理后，其腐蝕速度比原來(lái)未處理前有顯著下降的現(xiàn)象稱(chēng)金屬的鈍化。鈍化原理主要可用薄膜理論來(lái)解釋?zhuān)凑J(rèn)為鈍化是由于金屬與氧化性介質(zhì)作用時(shí)，在金屬表面生成一種非常薄的、致密的、覆蓋性能良好的、能堅(jiān)固地附在金屬表面上的鈍化膜。這層膜獨(dú)立存在，通常是氧和金屬的化合物。它起著把金屬與腐蝕介質(zhì)完全隔開(kāi)的作用，防止金屬與腐蝕介質(zhì)直接接觸，從而使金屬基本停止溶解形成鈍態(tài)，達(dá)到防止腐蝕的效果。

對(duì)于注射用水系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，鈍化處理的管路必須是在通水試驗(yàn)、試壓合格后進(jìn)行的。鈍化處理步驟：

（1）預(yù)沖洗：在注射用水箱中注入足夠量的純化水，用水泵加以循環(huán)，不少于15 min后打開(kāi)排水閥，邊循環(huán)邊排放。

（2）堿液循環(huán)清洗：用固體氫氧化鈉加入熱水（70～90℃）配制成1%的堿液，用泵循環(huán)2 h后排放。

（3）沖洗：將純化水加入注射用水水箱，啟動(dòng)水泵，打開(kāi)排水閥，邊沖洗邊排放，排放時(shí)間不少于30 min。測(cè)到純化水清洗后排出水的電導(dǎo)率與純化水電導(dǎo)率基本一致為止。

（4）鈍化：用純化水及化學(xué)純的硝酸配制成8%的酸液，用泵循環(huán)2 h后排放。

（5）沖洗：用純化水邊沖洗邊排放，排放時(shí)間不少于30 min。測(cè)到純化水清洗后排出水的電導(dǎo)率與純化水電導(dǎo)率基本一致為止。

3.6 消毒驗(yàn)收

3.6.1 消毒

在鈍化處理完成以后，需對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行消毒并抽樣送檢。在此選用了純蒸汽消毒的方法進(jìn)行消毒。

具體施工方法為：將各管路接通，關(guān)閉各用水點(diǎn)和各支管，并使整個(gè)系統(tǒng)形成無(wú)死角、無(wú)盲點(diǎn)的整體開(kāi)路系統(tǒng)，然后通入純蒸汽2 h。同時(shí)，開(kāi)放各用水點(diǎn)和閥門(mén)3次以上，每次10 s。消毒后再用注射用水進(jìn)行開(kāi)路沖洗30 min。同樣，開(kāi)放各用水點(diǎn)和閥門(mén)3次以上，每次開(kāi)放時(shí)間大于10 s。注射用水沖洗后進(jìn)行抽樣送檢。

3.6.2 竣工驗(yàn)收

在認(rèn)證中，遵循“有操作、有記錄、可追溯”原則。因此，在竣工圖中必須反映出注射用水管各焊接接點(diǎn)位置，并要求各焊點(diǎn)編號(hào)必須與自動(dòng)焊接點(diǎn)記錄表一致。

4 注射用水系統(tǒng)運(yùn)行調(diào)試及確認(rèn)

4.1 注射用水系統(tǒng)運(yùn)行調(diào)試前確認(rèn)

注射用水系統(tǒng)運(yùn)行調(diào)試前應(yīng)檢查所有的貯罐、管路，檢查并確認(rèn)無(wú)泄漏處；確認(rèn)純化水管路循環(huán)有水且純化水罐加滿水；檢查純化水泵是否按正確的方向運(yùn)轉(zhuǎn)；確認(rèn)工業(yè)蒸汽的壓力達(dá)到設(shè)定值。

4.2 注射用水系統(tǒng)運(yùn)行調(diào)試

開(kāi)啟注射用水系統(tǒng)，檢查多效蒸餾水機(jī)是否運(yùn)行正常；檢查并確認(rèn)循環(huán)管路系統(tǒng)水溫始終在80℃以上保溫；檢查并確認(rèn)循環(huán)管路系統(tǒng)水溫始終在80℃以上循環(huán)；檢查并確認(rèn)注射用水泵運(yùn)行正常且按正確的方向運(yùn)轉(zhuǎn)。

4.3 多效蒸餾水機(jī)緊急停機(jī)及失電測(cè)試

4.3.1 緊急停機(jī)測(cè)試

當(dāng)注射用水系統(tǒng)處于正常運(yùn)行時(shí)，按下急停按鈕，制備系統(tǒng)處于停止運(yùn)行狀態(tài)，報(bào)警裝置啟動(dòng)。

4.3.2 失電測(cè)試

注射用水系統(tǒng)突然斷電后，當(dāng)電源恢復(fù)時(shí)，系統(tǒng)重新回到正常步驟，沒(méi)有異常發(fā)生，安裝的參數(shù)沒(méi)有顯示更改過(guò)。

4.4 多效蒸餾水機(jī)人機(jī)界面測(cè)試

進(jìn)入多效蒸餾水機(jī)人機(jī)控制界面，檢查系統(tǒng)是否能正常進(jìn)入登錄界面，輸入密碼進(jìn)行系統(tǒng)登錄；檢查系統(tǒng)是否能正常進(jìn)入系統(tǒng)自動(dòng)運(yùn)行界面，并保持自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)；檢查系統(tǒng)是否能正常進(jìn)入手動(dòng)操作界面，手動(dòng)操作時(shí)，可實(shí)現(xiàn)相應(yīng)部件的動(dòng)作；檢查系統(tǒng)是否能正常進(jìn)入?yún)?shù)設(shè)置界面，并能實(shí)現(xiàn)參數(shù)的設(shè)置；檢查系統(tǒng)是否可正常進(jìn)入報(bào)警信息查看界面，報(bào)警解除，可正常消除報(bào)警信息；檢查系統(tǒng)是否可正常退出系統(tǒng)登錄狀態(tài)。

4.5 檢查注射用水系統(tǒng)報(bào)警

4.5.1 測(cè)試工業(yè)蒸汽壓力低能否報(bào)警、連鎖

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，人為將工業(yè)蒸汽調(diào)至小于設(shè)備要求的最小壓力后，檢查設(shè)備是否報(bào)警、連鎖。再次為設(shè)備配上符合壓力要求的工業(yè)蒸汽，檢查是否報(bào)警消除，并能正常生產(chǎn)出合格的注射用水。

4.5.2 測(cè)試壓縮空氣壓力低能否報(bào)警、連鎖

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，人為將壓縮空氣調(diào)至小于設(shè)備要求的最小壓力后，檢查設(shè)備是否報(bào)警、連鎖。再次為設(shè)備配上符合壓力要求的壓縮空氣，檢查是否報(bào)警消除，并能正常生產(chǎn)出合格的注射用水。

4.5.3 測(cè)試純化水壓力低能否報(bào)警、連鎖

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，人為將純化水壓力調(diào)至小于設(shè)備要求的最小壓力后，檢查設(shè)備是否報(bào)警、連鎖。再次為設(shè)備配上符合壓力要求的純化水，檢查是否報(bào)警消除，并能正常生產(chǎn)出合格的注射用水。

4.5.4 測(cè)試注射用水電導(dǎo)率高能否報(bào)警、連鎖

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，人為將設(shè)備對(duì)注射用水要求的敏感性提高，檢查設(shè)備是否報(bào)警、連鎖，電導(dǎo)率高的注射用水自動(dòng)排出。再次將設(shè)備對(duì)蒸餾水要求的敏感性調(diào)至原狀態(tài)，檢查是否報(bào)警消除，并能正常生產(chǎn)出合格的注射用水。

4.5.5 測(cè)試注射用水回水電導(dǎo)率高能否報(bào)警

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，并正常循環(huán)，人為將設(shè)備對(duì)蒸餾水要求的敏感性提高，檢查設(shè)備是否報(bào)警，電導(dǎo)率高的注射用水自動(dòng)排出。再次將設(shè)備對(duì)蒸餾水要求的敏感性調(diào)至原狀態(tài)，檢查是否報(bào)警消除，并能正常循環(huán)。

4.5.6 測(cè)試注射用水回水溫度低能否報(bào)警

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，并正常循環(huán)，人為將回水溫度設(shè)置參數(shù)設(shè)置在低于實(shí)際溫度的10℃以上，檢查設(shè)備是否報(bào)警并自動(dòng)保溫。再次將回水溫度設(shè)置參數(shù)修改回原參數(shù)，檢查是否報(bào)警消除，并能正常循環(huán)。

4.5.7 測(cè)試注射用水貯罐液位低能否報(bào)警

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，并正常循環(huán)，從車(chē)間各使用水點(diǎn)將注射用水排出，當(dāng)水位降到貯罐液位中部時(shí)，檢查多效蒸餾水機(jī)是否自動(dòng)開(kāi)啟、自動(dòng)產(chǎn)水。當(dāng)水位降到貯罐液位低報(bào)警參數(shù)時(shí)，檢查設(shè)備是否報(bào)警，注射用水供水泵是否自動(dòng)關(guān)閉。

4.5.8 測(cè)試注射用水貯罐液位高能否報(bào)警

將設(shè)備正常開(kāi)啟至能正常生產(chǎn)出合格的注射用水后，并正常循環(huán)，當(dāng)注射用水貯罐液位高于貯罐液位高報(bào)警參數(shù)時(shí)，檢查設(shè)備是否報(bào)警，多效蒸餾水機(jī)是否自動(dòng)關(guān)閉。

4.6 呼吸器完整性確認(rèn)與疏水性除菌過(guò)濾器的完整性（起泡點(diǎn)）試驗(yàn)

4.6.1 濾芯的“預(yù)濕潤(rùn)”

由于濾芯有疏水性，為了增加流通量，將濾芯浸入40%的異丙醇水溶液中。

4.6.2 確認(rèn)方法

打開(kāi)閥門(mén)，開(kāi)啟壓縮空氣或氮?dú)馕⒄{(diào)閥門(mén)，給過(guò)濾器緩慢加壓到0.35 kg/cm2，控制30 s，觀察過(guò)濾器的氣泡處。如筒體連接處及O型密封圈安裝不嚴(yán)密或者濾膜沒(méi)有被完全濕潤(rùn)，則將有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時(shí)應(yīng)檢查所有連接處或調(diào)換O型圈或重新濕潤(rùn)濾芯；若無(wú)氣泡產(chǎn)生，則連續(xù)加壓，直到在燒杯中觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡出現(xiàn)，此時(shí)所顯示壓力即為最小起泡點(diǎn)壓力。記錄壓力值，檢查結(jié)束后，疏水性濾芯用純化水沖洗，去除殘留的異丙醇。

4.6.3 可接受標(biāo)準(zhǔn)

疏水性除菌過(guò)濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

5 注射用水系統(tǒng)的性能確認(rèn)

為證明注射用水系統(tǒng)能時(shí)刻提供合格的注射用水，必須進(jìn)行注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配檢測(cè)，對(duì)各個(gè)使用點(diǎn)及取樣點(diǎn)進(jìn)行水樣檢測(cè)，最終確定注射用水的質(zhì)量保證周期及對(duì)貯存和分配的清洗和消毒周期。

表1 疏水性除菌過(guò)濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)表

5.1 注射用水系統(tǒng)水質(zhì)預(yù)確認(rèn)

連續(xù)3天對(duì)注射用水的產(chǎn)水口、總送水口、總回水口的水質(zhì)進(jìn)行理化指標(biāo)和微生物限度檢測(cè)，做水質(zhì)預(yù)確認(rèn)，系統(tǒng)保持運(yùn)行，直到水質(zhì)報(bào)告出來(lái)。

5.2 注射用水系統(tǒng)水質(zhì)確認(rèn)

注射用水水質(zhì)預(yù)確認(rèn)的注射用水產(chǎn)水口、總送水口、總回水口水質(zhì)報(bào)告合格后，才能進(jìn)行整體的注射用水系統(tǒng)水質(zhì)確認(rèn)。注射用水系統(tǒng)水質(zhì)確認(rèn)內(nèi)容為每天對(duì)注射用水系統(tǒng)的注射用水產(chǎn)水口、總送水口、總回水口及各使用點(diǎn)進(jìn)行理化指標(biāo)和微生物限度檢測(cè)，連續(xù)檢測(cè)21天。

5.3 取樣標(biāo)準(zhǔn)

5.3.1 取樣前準(zhǔn)備工作

取樣前準(zhǔn)備工作包括：

（1）取樣量：理化樣容器500 mL，微生物限度樣容器500 mL。

（2）準(zhǔn)備取樣工具（酒精噴壺、消毒酒精棉球）和盛裝樣品的無(wú)菌具塞三角瓶到指定地點(diǎn)取樣。

（3）注射用水取樣容器：具塞磨口三角瓶。

（4）輔助工具：酒精噴壺、消毒酒精棉球。

5.3.2 取樣程序

取樣程序如下：

（1）按無(wú)菌操作的基本要求進(jìn)行取樣，并保證在運(yùn)送過(guò)程中不受污染。

（2）采取注射用水樣品時(shí)，先用酒精噴壺對(duì)取樣內(nèi)口徑噴灑3次消毒。

（3）用酒精消毒棉球擦拭手和手指甲縫、潔凈無(wú)菌瓶外壁。

（4）取樣前，應(yīng)確認(rèn)工藝管道標(biāo)識(shí)（純化水或注射用水）、取樣點(diǎn)編號(hào)是否與取樣計(jì)劃一致。

（5）將注射用水取樣處閥門(mén)開(kāi)啟到最大，根據(jù)各系統(tǒng)情況排放一定時(shí)間，約0.5～1 min，時(shí)間到后將閥門(mén)旋至水流呈線性流出。取樣過(guò)程中防止?fàn)C傷。

（6）微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素樣品取樣：取出取樣容器距取樣口1 cm左右接取樣品，取樣瓶口與取樣點(diǎn)傾斜約呈45°，取完后迅速取出已滅菌的容器塞子，塞緊并包扎，所取樣品的容積不得超過(guò)取樣容器容積的4/5。

（7）理化樣品取樣：取出取樣容器距取樣口1 cm左右接取樣品，將取樣水蕩洗瓶?jī)?nèi)3次，取樣瓶口與取樣點(diǎn)傾斜約呈45°，取完后迅速取出已滅菌的容器塞子，塞緊并包扎，所取樣品的容積不得超過(guò)取樣容器容積的4/5。

（8）填寫(xiě)取樣標(biāo)簽：內(nèi)容包括取樣編號(hào)、取樣日期、取樣人，并貼在瓶外。

（9）在同一水源、同一時(shí)間采取幾個(gè)水樣時(shí)，用作微生物限度檢測(cè)的水樣應(yīng)先采取，以免取樣點(diǎn)被污染。

5.4 注射用水標(biāo)準(zhǔn)

注射用水合格標(biāo)準(zhǔn)如表2所示。

5.5 注射用水檢測(cè)方法

5.5.1 性狀

注射用水為無(wú)色的澄明液體，無(wú)臭，無(wú)味。

5.5.2 pH值

取注射用水100 mL，加飽和氯化鉀溶液0.3 mL，用酸度計(jì)檢測(cè)pH值應(yīng)為5.0～7.0。

表2 注射用水合格標(biāo)準(zhǔn)表

5.5.3 硝酸鹽

取注射用水5 mL置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4 mL與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1 mL，搖勻，緩緩滴加硫酸5 mL，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15 min，溶液變?yōu)樗{(lán)色；制取0.3 mL標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（取硝酸鉀0.163 g，加水溶解并稀釋至100 mL，搖勻，精密量取1 mL，加水稀釋成100mL，再精密量取10 mL，加水稀釋成100 mL，搖勻即得，1 mL硝酸鹽溶液相當(dāng)于1 μg NO3），加無(wú)硝酸鹽的水4.7 mL，用同一方法處理后，比較溶液前后的顏色，藍(lán)色不得加深。

5.5.4 亞硝酸鹽

取注射用水10 mL，置納氏管中，加對(duì)氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1 mL以及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1 mL，溶液變?yōu)榉奂t色；制取0.2 mL標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（按干燥品計(jì)算取亞硝酸鈉0.750 g，加水溶解，稀釋至100 mL，搖勻，精密量取1 mL，加水稀釋成100 mL，搖勻，再精密量取1 mL，加水稀釋成50 mL，搖勻即得，1 mL亞硝酸鹽溶液相當(dāng)于1 μg NO2），加無(wú)亞硝酸鹽的水9.8 mL，用同一方法處理后，比較溶液前后的顏色，粉紅色不得加深。

5.5.5 氨

取注射用水50 mL，加堿性碘化汞鉀試液2 mL，放置15 min；如顯色，于1.0 mL氯化銨溶液（取氯化銨31.5 mg，加無(wú)氨水適量使其溶解并稀釋成1 000 mL）中加無(wú)氨水48 mL，將其與2 mL堿性碘化汞鉀試液制成的對(duì)照液比較，前者顏色不得加深。

5.5.6 不揮發(fā)物

取注射用水100 mL，置105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏贸^(guò)1 mg。

5.5.7 重金屬

取注射用水100 mL，加水19 mL，蒸發(fā)至20 mL，放冷，加2 mL pH3.5的醋酸鹽緩沖液（取醋酸銨25 g，加水25 mL溶解后，加7 mol/L鹽酸溶液38 mL，用2 mol/L鹽酸溶液或5 mol/L氨溶液準(zhǔn)確調(diào)節(jié)pH值至3.5，用水稀釋至100 mL，即得）與水適量，使其稀釋成2 mL，加硫代乙酰胺試液2 mL，搖勻，放置2 min。用同一方法處理1.0 mL標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液加19 mL水，比較前后兩種溶液的顏色，前者顏色不得加深。

5.5.8 電導(dǎo)率

5.5.8.1 電導(dǎo)率的概念

電導(dǎo)率檢測(cè)法是通過(guò)檢查制藥用水的電導(dǎo)率進(jìn)而控制水中電解質(zhì)總量的一種測(cè)定方法。電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，其值為物體電阻率的倒數(shù)，單位為S/cm或μS/cm。由于注射用水中的水分子會(huì)發(fā)生某種程度的電離而產(chǎn)生氫離子與氫氧根離子，所以注射用水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但也具有可測(cè)定的電導(dǎo)率。水的電導(dǎo)率與水的純度密切相關(guān)，水的純度越高，電導(dǎo)率越小，反之亦然。當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后，便可形成相應(yīng)的離子，從而使水的電導(dǎo)率增高。當(dāng)然，水中含有其他雜質(zhì)離子時(shí)，也會(huì)使電導(dǎo)率增高。

5.5.8.2 電導(dǎo)率的測(cè)定

水的電導(dǎo)率必須使用精密的并經(jīng)校正的電導(dǎo)率儀測(cè)定，電導(dǎo)率儀的電導(dǎo)池包括兩個(gè)平行電極，這兩個(gè)電極通常由玻璃管保護(hù)，也可以使用其他形式的電導(dǎo)池。根據(jù)儀器設(shè)計(jì)功能和使用程度，應(yīng)對(duì)電導(dǎo)率儀定期進(jìn)行校正，電導(dǎo)池常數(shù)可使用電導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)溶液直接校正，或間接進(jìn)行儀器比對(duì)，電導(dǎo)池常數(shù)必須在儀器規(guī)定數(shù)值的±2%范圍內(nèi)。進(jìn)行儀器校正時(shí)，電導(dǎo)率儀的每個(gè)量程都需要進(jìn)行單獨(dú)校正。儀器最小分辨率應(yīng)達(dá)到0.1 μS/cm，儀器精度應(yīng)達(dá)到±0.1 μS/cm。

溫度對(duì)樣品的電導(dǎo)率測(cè)定值有較大影響，溫度測(cè)量的精確度應(yīng)在±2℃。注射用水的溫度對(duì)應(yīng)電導(dǎo)率的限度值如表3所示。

表3 注射用水溫度對(duì)應(yīng)電導(dǎo)率的限度值

注射用水檢測(cè)可使用在線或離線電導(dǎo)率儀完成，記錄測(cè)定溫度。在表3中，找到測(cè)定溫度對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率值即為限度值。如測(cè)定溫度未在表中列出，可采用線性內(nèi)插法計(jì)算得到限度值。如測(cè)定的電導(dǎo)率值不大于限度值，則判為符合規(guī)定；如測(cè)定的電導(dǎo)率值大于限度值，則判為不符合規(guī)定。

5.5.9 總有機(jī)碳

5.5.9.1 總有機(jī)碳的法定標(biāo)準(zhǔn)

總有機(jī)碳的法定標(biāo)準(zhǔn)為≤0.50 mg/L。

5.5.9.2 總有機(jī)碳的測(cè)定概念

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版）規(guī)定，制藥用水中總有機(jī)碳測(cè)定法是通過(guò)檢查制藥用水中所含有機(jī)碳的總量，進(jìn)而間接控制其有機(jī)物含量的一種測(cè)定方法。制藥用水中的有機(jī)物質(zhì)一般來(lái)自水源、供水系統(tǒng)（包括凈化、貯存和輸送系統(tǒng)）以及水系統(tǒng)中菌膜的生長(zhǎng)?？傆袡C(jī)碳檢查也被用于制水系統(tǒng)的流程控制，如監(jiān)控凈化和輸水等單元操作的效能。由于有機(jī)碳種類(lèi)很多，直接測(cè)定有機(jī)碳含量比較困難，因此，需要將有機(jī)碳氧化成無(wú)機(jī)碳才能測(cè)定。

總有機(jī)碳測(cè)定方法的原理是水中的有機(jī)物質(zhì)分子完全氧化為二氧化碳（CO2），檢測(cè)所產(chǎn)生的二氧化碳的量，然后計(jì)算出水中有機(jī)碳的濃度。制藥用水中存在無(wú)機(jī)碳和有機(jī)碳兩種形式的碳，無(wú)機(jī)碳的來(lái)源可能是水源中溶解的二氧化碳和碳酸氫鹽等。測(cè)定總有機(jī)碳的方法通常有兩種：一是，從測(cè)定的總碳（TC）減去所測(cè)得的無(wú)機(jī)碳（IC），得總有機(jī)碳含量（TOC），即TOC=TC-IC；二是，在氧化過(guò)程前先去除無(wú)機(jī)碳，去除無(wú)機(jī)碳的方法通常是調(diào)整水樣pH值至3.0以下，使水中的無(wú)機(jī)碳轉(zhuǎn)化為二氧化碳，通過(guò)氣體揮發(fā)除去水中的二氧化碳，然而在吹洗去除無(wú)機(jī)碳的同時(shí)也有部分揮發(fā)性有機(jī)物被吹出，將該部分揮發(fā)性有機(jī)物再捕集，氧化成二氧化碳后測(cè)得揮發(fā)性有機(jī)碳（POC），將其他非揮發(fā)性有機(jī)物氧化成二氧化碳后測(cè)得非揮發(fā)性有機(jī)碳（NPOC），總有機(jī)碳為揮發(fā)性有機(jī)碳與非揮發(fā)性有機(jī)碳的總和，即TOC=POC+NPOC，在制藥用水中POC的含量極微可以忽略不計(jì)，因此，其N(xiāo)POC就近似等同于TOC。

5.5.9.3 總有機(jī)碳測(cè)定儀

總有機(jī)碳測(cè)定儀主要由進(jìn)樣器、氧化單元、二氧化碳測(cè)定單元、控制系統(tǒng)和數(shù)據(jù)顯示系統(tǒng)等部分組成。

（1）進(jìn)樣器一般采用蠕動(dòng)泵，可避免進(jìn)樣過(guò)程中的污染。

（2）氧化單元根據(jù)氧化方法的不同，有不同的結(jié)構(gòu)。氧化方法有燃燒氧化法、過(guò)氧化物氧化法、紫外氧化法等。燃燒氧化法通過(guò)燃燒將碳轉(zhuǎn)變成二氧化碳后進(jìn)行檢測(cè)，氧化效率比較高，一般用在中、高濃度的樣品檢測(cè)；過(guò)氧化物氧化中最常用的氧化劑為過(guò)硫酸鹽，氧化過(guò)程中可輔以加熱、加壓、紫外照射等來(lái)提高氧化效率，其氧化能力也比較高，適用于中、低濃度樣品的檢測(cè)；紫外氧化法的原理是通過(guò)紫外光照射在供試液上，將有機(jī)物完全氧化。由于紫外氧化對(duì)高濃度（總有機(jī)碳濃度大于2.5 mg/L）的樣品和含有難氧化物的供試液的氧化效率低，因此，對(duì)總有機(jī)碳含量高的供試品不能僅用紫外氧化法。

（3）二氧化碳檢測(cè)單元通常采用非色散紅外光吸收法、直接電導(dǎo)法和薄膜電導(dǎo)法、電阻法等。

5.5.10 微生物限度

微生物限度是測(cè)試純化水和注射用水中的細(xì)菌、霉菌和酵母菌的數(shù)量。

注射用水微生物限度：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不得超過(guò)10 cfu/100 mL。

取注射用水100 mL，分別過(guò)濾制備濾膜，菌面朝上分別貼于營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基、酵母浸出粉胨葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上，細(xì)菌在30℃溫度下培養(yǎng)48 h，霉菌和酵母菌在25℃溫度下培養(yǎng)72 h。

用放大鏡觀察逐片計(jì)數(shù)，注射用水以100 mL供試品的菌落數(shù)為報(bào)告數(shù)。

5.5.11 細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查

5.5.1 1.1 細(xì)菌內(nèi)毒素的法定標(biāo)準(zhǔn)

細(xì)菌內(nèi)毒素的法定標(biāo)準(zhǔn)為1 mL中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25 EU。

5.5.1 1.2 操作方法

取靈敏度為0.25 EU/mL（0.1 mL／支）的鱟試劑原安瓿8支，用0.1 mL細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水溶解，其中兩支加入0.1 mL按最大有效稀釋倍數(shù)稀釋的供試品溶液作為供試品管，兩支加入0.1 mL用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品制成的2λ（λ為在凝膠法中鱟試劑的標(biāo)示靈敏度）濃度的內(nèi)毒素溶液作為陽(yáng)性對(duì)照管，兩支加入0.1 mL細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水作為陰性對(duì)照管，兩支加入0.1 mL供試品陽(yáng)性溶液作為供試品陽(yáng)性對(duì)照管。將安瓿中溶液輕輕混勻后，封閉管口，垂直放入（37±1）℃內(nèi)毒素凝膠法測(cè)定儀中，保溫（60±2）min。保溫和拿取試管過(guò)程應(yīng)避免受到振動(dòng)造成假陰性結(jié)果。

5.5.1 1.3 結(jié)果判斷

將安瓿從恒溫器中輕輕取出，緩緩倒轉(zhuǎn)180℃時(shí)，管內(nèi)凝膠不變形，不從管壁滑脫者為陽(yáng)性，記錄為（＋）；凝膠不能保持完整并從管壁滑脫者為陰性，記錄為（－）。

若陰性對(duì)照溶液的平行管均為陰性，供試品陽(yáng)性對(duì)照溶液的平行管均為陽(yáng)性，陽(yáng)性對(duì)照溶液的平行管均為陽(yáng)性，則試驗(yàn)有效。

若供試品溶液的兩個(gè)平行管均為陰性，則判供試品符合規(guī)定；若供試品溶液的平行管均為陽(yáng)性，則判供試品不符合規(guī)定。

若供試品溶液的兩個(gè)平行管中，一管為陽(yáng)性，另一管為陰性，則需進(jìn)行復(fù)試。復(fù)試時(shí)，供試品溶液需做4支平行管，若所有平行管均為陰性，則判供試品符合規(guī)定；否則，判供試品不符合規(guī)定。

6 結(jié)語(yǔ)

影響注射用水質(zhì)量的因素覆蓋其制備的全過(guò)程，只有從生產(chǎn)工藝的確定、制備設(shè)備的選用、輔助設(shè)施的完善、檢測(cè)設(shè)備的齊全等方面加以考慮與控制，才能最終生產(chǎn)出合格的注射用水。隨著科技的發(fā)展，制備注射用水的工藝也會(huì)越來(lái)越科學(xué)，將會(huì)有更多、更便捷的方法得到應(yīng)用，更能確保注射用水的質(zhì)量。在注射用水的制備中，必須堅(jiān)持的一點(diǎn)是，避免制備及貯存過(guò)程中的微生物的污染及滋長(zhǎng)。[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S]. 2011.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南：廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

2015-03-13

陳琦（1980—），男，江蘇南京人，工程師，從事制藥設(shè)備管理工作。