蔡 剛 龔小英

（四川匯宇制藥有限公司，四川內(nèi)江641400）

多西他賽注射液生產(chǎn)所用過(guò)濾器及其相容性的研究

蔡 剛 龔小英

（四川匯宇制藥有限公司，四川內(nèi)江641400）

根據(jù)多西他賽注射液轉(zhuǎn)出方dossier介紹，對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并針對(duì)調(diào)查結(jié)果重點(diǎn)分析了生產(chǎn)過(guò)程中過(guò)濾器的應(yīng)用狀況，結(jié)果表明，密理博的PVDF濾芯滿足要求。

多西他賽；過(guò)濾器；相容性；研究

0 引言

多西他賽注射液為賽諾菲·安萬(wàn)特研究開(kāi)發(fā)的抗腫瘤注射劑，國(guó)內(nèi)由江蘇恒瑞制藥有限公司完成首仿，臨床主要用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，也適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。

多西他賽注射液2009年被收入“國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)醫(yī)療藥品目錄”，在臨床上得到了更廣泛的使用。該品種2011年年銷售金額為9.73億人民幣，2012年年銷售金額為10.4億人民幣，2013年該品種的銷售總金額為10.7億人民幣，仍保持一定的上升趨勢(shì)。

四川匯宇制藥有限公司已于2014年6月獲得了MHRA的GMP認(rèn)證證書，公司在歐洲擁有多西他賽、伊立替康等多個(gè)品種的上市許可證，并已在歐洲上市銷售，讓歐洲人用上了中國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的抗腫瘤注射劑。我公司的多西他賽注射液為在歐洲取得上市許可證，在進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更的技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，對(duì)過(guò)濾器的選擇進(jìn)行了研究。

1 多西他賽注射液轉(zhuǎn)出方dossier介紹

1.1 多西他賽注射液生產(chǎn)工藝流程

多西他賽注射液生產(chǎn)工藝流程包括：

（1）將處方量的原輔料加入到配液容器中至處方批量；

（2）連續(xù)攪拌至澄清；（3）藥液經(jīng)兩道0.2μm尼龍材質(zhì)過(guò)濾器除菌過(guò)濾；（4）過(guò)濾后藥液灌裝入經(jīng)清洗除熱原的管制瓶中，全加塞并軋蓋后轉(zhuǎn)入2～8℃存放。

1.2 多西他賽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)要求

多西他賽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)要求如表1所示。

表1 多西他賽注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)要求

2 工藝優(yōu)化及結(jié)果

我公司根據(jù)dossier資料制定了優(yōu)化方案，在生產(chǎn)中進(jìn)行了10 L批量的工藝優(yōu)化。優(yōu)化過(guò)程中，使用了尼龍材質(zhì)的除菌過(guò)濾器，在配液結(jié)束、過(guò)濾后、灌裝前、中、后分別取樣并進(jìn)行了測(cè)試，第一次工藝優(yōu)化（10 L）各階段樣品中雜質(zhì)峰的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如表2所示。從表2可以看出，除菌過(guò)濾后、灌裝前、中、后的樣品有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目在保留時(shí)間約34 min出現(xiàn)了新的雜質(zhì)。工藝優(yōu)化灌裝開(kāi)始有關(guān)物質(zhì)圖譜如圖1所示。

3 分析及調(diào)查

由于dossier資料中的工藝驗(yàn)證報(bào)告有除菌過(guò)濾器的驗(yàn)證報(bào)告，故先期排除了過(guò)濾器帶來(lái)的影響。通過(guò)對(duì)原料藥、輔料、存放時(shí)間、不同階段樣品及分析方法進(jìn)行深入調(diào)查并取樣測(cè)試后，又通過(guò)EP、USP方法對(duì)同樣樣品進(jìn)行測(cè)試，排除了分析方法帶來(lái)的誤差；將原輔料分別測(cè)試并互相配伍后進(jìn)行測(cè)試，排除了原輔料引入該雜質(zhì)的可能；通過(guò)對(duì)樣品存放不同時(shí)間進(jìn)行測(cè)試，排除了樣品不穩(wěn)定產(chǎn)生雜質(zhì)的可能。

表2 第一次工藝優(yōu)化（10 L）各階段樣品中雜質(zhì)峰的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

圖1 工藝優(yōu)化灌裝開(kāi)始有關(guān)物質(zhì)圖譜

最終分析引起該雜質(zhì)出現(xiàn)差異的最大區(qū)別是在過(guò)濾前后，故將存在的風(fēng)險(xiǎn)鎖定于過(guò)濾器。

過(guò)濾器調(diào)查方法有以下3種：

（1）尼龍過(guò)濾器調(diào)查：

實(shí)驗(yàn)室條件下，按處方配制藥液2，使用PallN66囊式過(guò)濾器，連接蠕動(dòng)泵將藥液進(jìn)行循環(huán)過(guò)濾，在過(guò)濾器后端分別于0 h、1 h、2 h、3 h取樣進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測(cè)試，測(cè)試結(jié)果如表3所示。使用PallN66濾芯與產(chǎn)品循環(huán)過(guò)濾1 h后有關(guān)物質(zhì)圖譜如圖2所示。

此試驗(yàn)證明，藥液與PallN66濾芯接觸后導(dǎo)致了在保留時(shí)間內(nèi)雜質(zhì)峰的出現(xiàn)。

（2）使用不同材質(zhì)過(guò)濾器進(jìn)行調(diào)查：

鑒于PallN66濾芯與藥液相互作用后出現(xiàn)明顯雜質(zhì)，我們對(duì)不同材質(zhì)、不同供應(yīng)商的濾芯進(jìn)行了考察，即分別為3M的N66濾芯、PES濾芯和密理博的PVDF濾芯，新配制藥液后分別進(jìn)行循環(huán)過(guò)濾，結(jié)果證明，3M的N66濾芯也出現(xiàn)了該雜質(zhì)，PES濾芯出現(xiàn)了微量的該雜質(zhì)，而密理博的PVDF濾芯未出現(xiàn)該雜質(zhì)，其測(cè)試結(jié)果如表4所示。

使用密理博PVDF濾芯時(shí)產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)圖譜如圖3所示，使用3 MPES濾芯時(shí)產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)圖譜如圖4所示。

表3 過(guò)濾器有關(guān)物質(zhì)測(cè)試結(jié)果

圖2 使用Pal l N 66濾芯與產(chǎn)品循環(huán)過(guò)濾1 h后有關(guān)物質(zhì)圖譜

（3）濾芯調(diào)查結(jié)論：

多西他賽注射液dossier工藝中選擇PallN66濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，過(guò)濾器驗(yàn)證結(jié)果及產(chǎn)品PV皆滿足要求。但是，公司在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，原輔料供應(yīng)商皆發(fā)生了變更，導(dǎo)致了使用PallN66濾芯后保留時(shí)間在約34 min出現(xiàn)新雜質(zhì)。經(jīng)選用3M尼龍N66及PES濾芯和密理博的PVDF濾芯進(jìn)行對(duì)比測(cè)試，結(jié)果表明，密理博的PVDF濾芯與公司現(xiàn)在確定的多西他賽注射液物料供應(yīng)商下的產(chǎn)品配方相適應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

在選定密理博的PVDF濾芯后，我公司委托實(shí)施了過(guò)濾器驗(yàn)證，且驗(yàn)證結(jié)果證明符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)要求。

隨后我們進(jìn)行了產(chǎn)品工藝驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察，有關(guān)物質(zhì)皆未出現(xiàn)保留時(shí)間34 min的異常峰，所有結(jié)果皆滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)要求，產(chǎn)品工藝驗(yàn)證時(shí)灌裝結(jié)束樣品有關(guān)物質(zhì)圖譜如圖5所示。

表4 不同材質(zhì)過(guò)濾器測(cè)試結(jié)果

圖3 使用密理博PV D F濾芯時(shí)產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)圖譜

圖4 使用3 M PES濾芯時(shí)產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)圖譜

圖5 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證時(shí)灌裝結(jié)束樣品有關(guān)物質(zhì)圖譜

四川匯宇制藥有限公司為取得多西他賽注射液在歐洲的上市許可證，在生產(chǎn)場(chǎng)地變更的技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，對(duì)過(guò)濾器選擇進(jìn)行了成功驗(yàn)證。該產(chǎn)品已在歐洲上市銷售，取得了較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

2015-06-06

蔡剛（1977—），男，四川德陽(yáng)人，工程師，研究方向：無(wú)菌化學(xué)制劑工藝及質(zhì)量控制與管理、產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移及GMP。