周夢鶴，楊雪娟，喬 卉，秦芳芳，安書成

(陜西師范大學 生命科學學院，陜西 西安 710119)

中縫大核微量注射5-HT、IL-6及L-Arg對胃運動的調(diào)節(jié)作用

周夢鶴，楊雪娟，喬 卉，秦芳芳，安書成*

(陜西師范大學 生命科學學院，陜西 西安 710119)

為了研究中縫大核(Nucleus Raphe Magnus, NRM)對胃運動的調(diào)節(jié)作用及其機制，實驗采用大鼠中縫大核給藥，張力傳感器記錄胃收縮幅度及頻率。結(jié)果顯示：中縫大核微量注入五羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能增強大鼠胃收縮幅度，納洛酮能抑制5-HT的這一作用；中縫大核內(nèi)白細胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)可以增強胃收縮幅度；L-精氨酸(L-Arginine, L-Arg)可以減弱胃收縮幅度，消除5-HT的強胃效應，反轉(zhuǎn)IL-6的強胃效應；利醅酮可以增強L-Arg效應，消除IL-6的強胃效應。研究表明，中縫大核內(nèi)的5-HT對胃運動的調(diào)節(jié)與內(nèi)源性阿片肽有關(guān)，并受一氧化氮(NO)的調(diào)制。同時，5-HT也通過2A受體調(diào)節(jié)NO的作用；NRM內(nèi)IL-6也參與胃運動的調(diào)節(jié)，其作用也與NO和5-HT2A受體相關(guān)。IL-6、NO和5-HT在NRM組成了一個內(nèi)部調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，相互協(xié)同調(diào)節(jié)胃運動。

中縫大核；胃運動；5-羥色胺；一氧化氮；白細胞介素-6

中縫大核(Nucleus Raphe Magnus, NRM )在胃運動調(diào)節(jié)[1]、胃液分泌[2]、針刺鎮(zhèn)痛及痛覺調(diào)制等方面具有重要作用。中縫大核與腦內(nèi)許多的區(qū)域有著廣泛聯(lián)系，中縫大核接收來自脊髓、小腦和大腦皮質(zhì)的投射，中縫大核下行投射到脊髓，參與調(diào)控痛覺和內(nèi)臟活動等生理活動[3]?？p脊神經(jīng)元中約有85%含五羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)[4]。中縫核群5-HT能神經(jīng)元在胃腸運動調(diào)節(jié)中起著重要的作用[5-6]，其效應可能由5-HT2受體介導。此外，免疫組化、HRP 逆行追蹤及免疫電鏡等方法證實NRM 中還存在有P 物質(zhì)、一氧化氮(nitric oxide, NO)[7]、腦啡肽及乙酰膽堿細胞。研究表明，在中縫大核某些部位內(nèi)5-HT與NOS共存[7]。也有報道認為5-HT可引起NO生成增加[8]。

白細胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)作為神經(jīng)—免疫通訊的主要信息分子之一，其受體在腦內(nèi)的分布廣泛[9]。應激大鼠胃潰瘍實驗中發(fā)現(xiàn)應激鼠下丘腦IL-6的表達會升高，側(cè)腦室注射IL-6也可促進胃酸的分泌，且其機理可能與興奮膽堿能神經(jīng)元相關(guān)[10-11]。然而，對中縫大核中5-HT、IL-6、NO及腦啡肽在胃運動調(diào)解中的作用及其關(guān)系進行系統(tǒng)研究還很少有報道。本文試圖通過中縫核內(nèi)微量注射的方法研究5-HT、IL-6 以及NO對胃運動的綜合調(diào)控機制，初步探討對胃運動的中樞神經(jīng)—免疫調(diào)節(jié)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及分組

實驗所用動物為成年SD大鼠(280～300 g)，由陜西省中醫(yī)院動物中心提供。動物隨機分為13組，即生理鹽水(Normal Saline, NS)組，NS+5-HT組，NS+L-Arg組，DMSO+L-Arg組，納絡酮+5-HT組，L-NAME+5-HT組，L-Arg+5-HT組，NS+IL-6組，DMSO+IL-6組，L-NAME+ IL-6組，L-Arg+IL-6組，利培酮+IL-6組，利培酮+L-Arg組。每組9例，共117例，有效樣本共82例。

1.2 實驗方法

大鼠麻醉后，使用VDT-I型腦立體定位儀向大鼠NRM處插入并固定一有內(nèi)芯的不銹鋼醫(yī)用套管，定位坐標為：AP 9.7 mm，RL 0 mm，H 10.0 mm。飼養(yǎng)一周，待動物狀態(tài)完全恢復后進行胃運動記錄及腦內(nèi)微量注射藥物實驗并進行記錄胃運動曲線。記錄儀器型號為PowerLab8.0。參數(shù)設置：采樣頻率 400 Hz，掃描速度 5.0 s/div，時間常數(shù)5 s，濾波頻率：3 Hz。

藥物注射劑量：藥物濃度分別為：5-HT 12.5 μg/μL，L-Arg 50 μg/μL，L-NAME10 μg/μL，納洛酮0.4 μg/μL，利培酮4 μg/μL，1μL/次；IL-6 200 ng/μL，0.5 μL/次。每次每種藥物注射容量為0.5 μL，單獨注射生理鹽水組注射1 μL。

1.3 數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計藥物注射前后胃收縮幅度與收縮頻率均值變化百分數(shù)。各組數(shù)據(jù)均用平均值±標準誤(mean±SEM)%表示，SPSS16.0軟件分析，藥物作用前后間的比較采用獨立樣本t檢驗。

2 結(jié)果

實驗結(jié)果顯示，各實驗組的胃收縮頻率沒有顯著變化，主要作用體現(xiàn)在對胃收縮幅度的影響。

2.1 5-HT對胃運動的作用

6例大鼠NRM內(nèi)注入NS后再注入5-HT，在記錄的60 min內(nèi)，胃收縮幅度在10 min時有大幅增大，直至注藥后60 min時一直有升高，胃收縮幅度極顯著增加 (n=6,P<0.01)。結(jié)果見表1。

2.2 阿片受體阻斷劑納洛酮對5-HT調(diào)節(jié) 胃運動的作用

6例大鼠NRM內(nèi)先注入naloxone后再注入5-HT，在記錄的60 min內(nèi)，胃收縮幅度先出現(xiàn)短時間的升高，在30 min時出現(xiàn)顯著下降，在40 min、50 min和60 min時胃收縮幅度的抑制率極顯著下降 (n=6,P<0.01) 。結(jié)果見表1。

表1 注射5-HT對胃運動的調(diào)節(jié)及納洛酮的影響Tab.1 Effects of microinjecting 5-HT and naloxone into nucleus raphe magnus on gastric motility

**P<0.01，與NS+5-HT比較。

2.3 NO在5-HT調(diào)節(jié)胃運動中的作用

9例大鼠NRM內(nèi)注入NO前體L-精氨酸后再注入5-HT，在記錄的60 min內(nèi)與NRM內(nèi)先注入NS后再注入5-HT組相比，胃收縮幅度較注藥前出現(xiàn)極顯著的下降(n=9,P<0.01)。

6例大鼠NRM內(nèi)注入5-HT2A受體拮抗劑利培酮后再注入L-精氨酸，與NS+L-Arg組相比，胃收縮幅度顯著下降(P<0.05)。(表2)但利培酮的溶劑DMSO不影響L-Arg對胃運動的增強作用(n=6,P>0.05)。6例大鼠NRM內(nèi)注入一氧化氮合酶抑制劑L-NAME后再注入5-HT，在記錄的60 min內(nèi)，胃收縮幅度10 min時略有上升，40 min時仍有小幅上升，但與NS + 5-HT組相比表現(xiàn)出抑制的作用，開始時呈顯著性差異(n=6,P<0.05)，加藥后時間40 min時達到極顯著(n=6,P<0.01)。結(jié)果見表2。

表2 NRM中NO在5-HT調(diào)節(jié)胃運動中的影響Tab.2 Effects of NO in nucleus raphe magnus on gastric motility

*P<0.05, **P<0.01，與NS+5-HT比較; #P<0.05，##P<0.01，與DMSO+ L-Arg比較。

2.4 IL-6在NRM調(diào)節(jié)胃運動中的作用

7例大鼠中縫大核注入IL-6后20～50 min內(nèi)，胃收縮幅值略有升高。較NS組，胃收縮幅度20 min時極顯著升高(n=7,P<0.01)。40 min仍有顯著差異(n=7,P<0.05)。結(jié)果見表3。

5例大鼠NRM內(nèi)注入5-HT抑制劑利培酮后再注入IL-6，較NS+ IL-6組，胃收縮幅度有所降低，在記錄的前30 min內(nèi)均有顯著性差異(n=5,P<0.05)。利培酮的溶劑DMSO不影響IL-6對胃運動的增強作用(n=7,P>0.05)。結(jié)果見表3。

7例大鼠中縫大核內(nèi)先注入L-Arg后再注入IL-6，與中縫大核內(nèi)注入NS+IL-6組相比，在記錄的1 h內(nèi)胃收縮幅度極顯著下降(n=7,P<0.01)。

8例大鼠中縫大核內(nèi)先注入L-NAME后再注入IL-6，在記錄的1 h內(nèi)胃收縮幅度與中縫大核內(nèi)注入NS+IL-6組相比，在第20～50 min內(nèi)均差異顯著,其中20～40 min差異極顯著性(n=8,P<0.01)。結(jié)果見表3。

表3 NRM內(nèi)注射IL-6對胃運動的調(diào)節(jié)Tab.3 Effects of microinjecting IL-6 into nucleus raphe magnus on gastric motility

*P<0.05, **P<0.01，與NS比較; #P<0.05,##P<0.01，與NS+ IL-6比較。

3 討論

中縫大核不僅接收來自脊髓、小腦和大腦皮質(zhì)的投射，也接受來自中腦導水管周圍灰質(zhì)、尾核頭部和伏核纖維投射[12]，中縫背核、楔形核[13-14]等腦區(qū)和核團的纖維也可以投射到中縫大核，外側(cè)僵核對中縫大核有刺激中興奮后抑制的雙向作用[15]。中縫大核下行投射到脊髓，參與調(diào)控與痛覺和內(nèi)臟活動等生理活動。

3.1 5-HT對胃運動的作用

NRM中存在有5-HT，P物質(zhì)，腦啡肽及乙酰膽堿能神經(jīng)元[16]，其中5-HT 能神經(jīng)元與腦內(nèi)其他核團有著廣泛的突觸聯(lián)系[17]。5-HT對胃運動的作用依賴于其部位及劑量呈興奮或抑制效應[18]。5-HT的作用也因?qū)嶒瀯游锊煌胁町?。大鼠延髓中縫核、大鼠側(cè)腦室給予5-羥色胺可增強胃竇運動[5-6]。但也有結(jié)果表明，兔側(cè)腦室注入5-HT,胃內(nèi)壓升高,胃收縮頻率下降[19]。本研究再一次證實了大鼠中縫核NRM內(nèi)給予5-HT僅加強胃運動幅度，并不改變其頻率[6]。

阿片肽在包括PAG和NRM在內(nèi)的疼痛的中樞系統(tǒng)中起著很重要的作用[20]，納絡酮是廣泛使用的非選擇性阿片受體阻斷劑。已有的報道表明在NRM主要是μ 和 κ受體mRNA的表達[21]。阿片肽在5-HT調(diào)節(jié)胃運動中具有重要作用，中樞腦啡肽與腦內(nèi)5-HT升高引起胃收縮頻率下降的作用相關(guān)[19]。本次實驗顯示大鼠NRM內(nèi)給予納絡酮可抑制5-HT對胃運動的作用，表明5-HT調(diào)節(jié)很可能與胃運動阿片肽系統(tǒng)相關(guān)，且此作用有NRM中μ型受體參與。

3.2 NO在5-HT調(diào)節(jié)胃運動中的作用

研究表明，大鼠側(cè)腦室注入L-Arg會增加其胃運動幅度，而L-NAME可以完全阻斷這一效應[22]。最近的研究報道，NOS在NRM的神經(jīng)元表達，并且nNOS與5-HT免疫陽性神經(jīng)元在NRM內(nèi)共存[10,23-24]。NO可能對在腦內(nèi)5-HT系統(tǒng)的功能起重要調(diào)制作用。有研究表明，腹腔注射NOS的抑制劑L-NAME可引起5-HT能陽性神經(jīng)元數(shù)量增多[25]。也有研究顯示5-HT 對NO的合成有促進作用[8]。在海馬，內(nèi)皮性一氧化氮合酶可降低5-HT水平[26]。NO在視丘下部[27]和中縫核群可表現(xiàn)出反轉(zhuǎn)5-HT濃度的效應，低濃度的一氧化氮供體可降低5-HT釋放，而高濃度則相反。

本研究表明，NRM內(nèi)預先注射L-Arg可以減弱5-HT增強胃收縮的效應，而抑制NO生成對5-HT的作用無明顯增強效應。NRM內(nèi)預先注射利醅酮可以增強L-Arg的效應，更大幅度減弱胃運動。由此可見，中縫大核內(nèi)的NO和5-HT可能存在相互作用，而5-HT2A受體在其中起著重要作用。NO升高，可以抑制5-HT 2A受體活性，從而消除5-HT的效應。而激活的2A受體對NOS產(chǎn)生抑制作用，當2A受體被5-HT充分激活，L-Arg的效應由此減弱,而當2A受體被阻斷，L-Arg的效應增強，從而下調(diào)胃收縮幅度。由此推斷，NRM內(nèi)注射5-HT增強胃運動的途徑是其充分激活2A受體，使NO的效應受到抑制，而L-Arg減弱胃運動則是通過抑制2A受體活性，限制了5-HT的強胃效應。

3.3 IL-6在調(diào)節(jié)胃運動中的作用

白細胞介素-6(IL-6)作為神經(jīng)—免疫通訊的主要信息分子之一，其受體在腦內(nèi)的分布廣泛[9]。在正常和病理狀況下，IL-6及其受體及各自mRNA在腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有分布[9,28]，最近研究表明，興奮性氨基酸和膜去極化可以引起IL-6表達，對神經(jīng)元活性和腦功能調(diào)節(jié)發(fā)揮一定的生理學效應[29]。此外，Ad，NE，SP，前列腺素，神經(jīng)酰胺，組織胺等都可以刺激IL-6的合成[30-32]。IL-6在體外可以促進兒茶酚胺和類膽堿能神經(jīng)元的生長[30-31]。

IL-6對NE代謝無影響[33]，但是外周、靜脈和腦區(qū)內(nèi)注射IL-6都可以增加海馬及腦干等多腦區(qū)色氨酸濃度和5-HIAA濃度以及5-HT[34-35]，增加下丘腦細胞外5-HT濃度[36]。注射IL-6還可以增強紋狀體處由電刺激中縫背核引起的5-HT效應[36]。預先注射L-NAME不改變色氨酸和5-HIAA對IL-6的增加效應[35]。

白細胞介素對于胃活動的影響報道甚少，側(cè)腦室注射IL-1可降低胃酸分泌，IL-1受體阻斷劑阻斷其效應[37]。

本研究發(fā)現(xiàn)NRM內(nèi)注射IL-6可以增強胃運動，阻斷5-HT2A受體后，可消除該效應。而L-Arg可反轉(zhuǎn)IL-6的強胃效應。這些結(jié)果提示，IL-6增強胃運動是可能是通過與其受體結(jié)合增加細胞外5-HT的濃度，通過5-HT2A受體促進其突觸后效應而引起的。當外源性增加NO時，抑制了5-HT2A受體的活性，減弱胃運動。但也有可能NO通過調(diào)制IL-6及其受體或調(diào)控其他遞質(zhì)的釋放下調(diào)IL-6的作用。

4 結(jié)論

在NRM對胃運動的調(diào)節(jié)中，5-HT，NO和IL-6形成了一個內(nèi)部的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，NRM內(nèi)的5-HT調(diào)節(jié)胃運動與內(nèi)源性阿片肽有關(guān)，作為經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的5-HT對胃運動的增強作用受到NO的調(diào)制，NO抑制胃收縮和5-HT加強胃收縮在5-HT 2A受體水平互相作用，相互調(diào)節(jié)。IL-6作為一種免疫細胞因子，也參與了NRM內(nèi)對胃運動的調(diào)節(jié)，增強胃運動，其作用可能也與5-HT 2A受體有關(guān)，該作用同時受NO的調(diào)制。

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〔責任編輯 王 勇〕

Effect of microinjecting 5-HT，IL-6 and L-Arg into nucleus raphe magnus on gastric motility in rat

ZHOU Menghe, YANG Xuejuan, QIAO Hui, QIN Fangfang, AN Shucheng*

(School of Life Sciences, Shaanxi Normal University, Xi′an 710119, Shaanxi, China)

In order to study the modulation and mechanism of nucleus raphe magnus on gastric motility in rat, experiments were made by means of microinjecting drugs into nucleus raphe magnus(NRM)and recording the frequency and amplitude of gastric motility. The results showed that injection of 5-HT into NRM could increase gastric motility, and naloxone could inhibit the effect of 5-HT. In NRM，IL-6 could increase gastric motility. L-Arg could decrease the motility, and eliminate the effect of 5-HT, and reverse the effect of IL-6; Ritanserin could enhance the effect of L-Arg, and abolish it of IL-6. In conclusion, the effect of 5-HT on gastric motility is modulated by endogenous opioid peptides and NO. Additionally, 5-HT2A receptor could also modulate NO function; IL-6 also participates the modulation of NRM in gastric motility, and work together with NO and 5-HT2A receptor.In NRM, 5-HT, IL-6 and NO form a complex mechanism, they cooperated with each other to regulate the gastric motility.

nucleus raphe magnus(NRM); gastric motility; 5-hydroxytryptamine(5-HT); NO; Interleukin-6(IL-6)

1672-4291(2015)04-0078-05

10.15983/j.cnki.jsnu.2015.04.346

2015-03-20

國家自然科學基金(81271488); 中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金(GK200901011)

周夢鶴，女，博士研究生，主要研究方向為神經(jīng)生理學。E-mail:linde19@stu.snnu.edu.cn

*通信作者：安書成，男，教授，博士生導師。E-mail: shuchengan@snnu.edu.cn

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