張?jiān)略?綜述 袁偉杰 審校

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·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

肌肉萎縮盒F蛋白和肌肉特異性環(huán)指蛋白1對慢性腎臟病患者骨骼肌萎縮的調(diào)控機(jī)制

張?jiān)略?綜述 袁偉杰 審校

胰島素抵抗、酸中毒、炎癥狀態(tài)等可導(dǎo)致慢性腎臟病患者骨骼肌萎縮，其主要原因可能與泛素溶酶體系統(tǒng)活性亢進(jìn)有關(guān)。泛素溶酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用需要3種成分：(1)E1連接酶，起活化泛素的作用；(2)E2連接酶，將活化的泛素轉(zhuǎn)運(yùn)到需要降解的蛋白質(zhì)分子上；(3)E3連接酶，發(fā)揮將泛素準(zhǔn)確轉(zhuǎn)運(yùn)到靶蛋白的調(diào)節(jié)作用。肌肉特異性環(huán)指蛋白1(MuRF1)和肌肉萎縮盒F蛋白 (MAFbx/atrogin-1) 是兩種重要的骨骼肌特異性E3連接酶，其作用可受多種因子影響。探討MuRF1、MAFbx/atrogin-1與其調(diào)控因子之間的相互作用可為骨骼肌萎縮的防治提供很好的思路。

骨骼肌萎縮 泛素溶酶體系統(tǒng) 肌肉特異性環(huán)指蛋白 肌肉萎縮盒F蛋白

骨骼肌功能正常是保證機(jī)體運(yùn)動、維持正常生活和生存的基本條件。除了失用性萎縮癥外，很多疾病如癌癥、艾滋病、腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、膿毒癥和燒傷等均可引起肌肉萎縮，導(dǎo)致惡病質(zhì)。慢性腎臟病(CKD)患者尤其是老年患者和接受透析治療的患者，由于脂肪和肌肉的丟失，腎功能衰竭進(jìn)展速度加快[1]，并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。CKD患者肌肉萎縮的原因可能與食欲下降及限制蛋白飲食所導(dǎo)致的蛋白、能量攝入不足有關(guān)。胰島素抵抗、炎癥、糖皮質(zhì)激素及代謝性酸中毒等所導(dǎo)致的高代謝狀態(tài)均可促進(jìn)蛋白降解，引起骨骼肌萎縮。此外，運(yùn)動減少、生長激素/胰島素樣生長因子1(IGF-1)抵抗、睪酮缺乏也可導(dǎo)致蛋白合成減少，進(jìn)一步導(dǎo)致骨骼肌萎縮。目前認(rèn)為，上述原因致CKD患者肌萎縮現(xiàn)象均與泛素溶酶體途徑(UPP)活化有關(guān)[2-3]。

UPP的作用

UPP是骨骼肌細(xì)胞內(nèi)蛋白降解的主要通路，屬真核細(xì)胞最復(fù)雜的蛋白降解機(jī)制，與骨骼肌短壽命蛋白和部分長壽命的肌纖維蛋白的降解有關(guān)，腎切除致CKD嚙齒動物模型的肌肉萎縮常伴隨著編碼UPP不同成分的mRNA水平的增加。UPP首先通過一種熱休克蛋白共作用因子——泛素與底物蛋白結(jié)合，而后26S的蛋白酶體識別需要被降解的蛋白，將靶蛋白降解為小肽片段。骨骼肌利用UPP降解靶蛋白需要3種成分：(1)E1連接酶，起活化泛素作用；(2)E2連接酶，與活化的泛素結(jié)合并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至靶蛋白；(3)E3連接酶(泛素蛋白連接酶)，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，以確保E2連接酶將泛素準(zhǔn)確轉(zhuǎn)運(yùn)至靶蛋白。E3連接酶的幾種結(jié)合位點(diǎn)，既可與靶蛋白結(jié)合，又可與E2泛素結(jié)合酶結(jié)合，同時至少有一種位點(diǎn)還與其他的泛素分子結(jié)合。E3連接酶需要其特異性的氨基酸序列和磷酸化結(jié)構(gòu)域來特異識別靶蛋白，骨骼肌特異性的E3連接酶有兩種：肌肉特異性環(huán)指蛋白1(MuRF1)和肌肉萎縮盒F蛋白 (MAFbx，也叫atrogin-1)，它們分別是在對因饑餓或制動形成的肌萎縮的嚙齒類動物進(jìn)行轉(zhuǎn)錄分析時被首次發(fā)現(xiàn)的[4-5]。臨床上MAFbx和 MuRF1在糖尿病、癌癥、腎衰竭、去神經(jīng)或糖皮質(zhì)激素治療等狀態(tài)下可過表達(dá)，并特異性的作用于蛋白酶體的靶蛋白，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解及肌肉萎縮，可作為肌肉萎縮的早期標(biāo)志物。對腎切除鼠的觀察也證實(shí)，腓腸肌MAFbx 和 MuRF1 mRNA的增加與蛋白降解增加及肌肉重量減少有關(guān)[6]。進(jìn)一步研究基因敲除小鼠揭示，MuRF1-/-和MAFbx-/-小鼠體征正常，與對照組相比，其肌肉質(zhì)量下降明顯減少，提示這些萎縮相關(guān)基因“atrogenes”可在肌肉萎縮時發(fā)揮作用，MAFbx 或MuRF1的缺失可阻滯去神經(jīng)誘導(dǎo)的肌肉萎縮[4]。

MAFbx MAFbx是一種SCF(Skp1、Cullin1 和 F-box包含蛋白)復(fù)合體。SCF復(fù)合體是由40個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)域，以F-box特征，可發(fā)揮E3泛素-蛋白連接酶的活性。另外，MAFbx還包含一種富含亮氨酸殘基的結(jié)構(gòu)域，可與PDZ結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞色素C結(jié)合位點(diǎn)和兩種核局部的信號蛋白等幾種蛋白結(jié)合。作為對萎縮刺激的應(yīng)答，MAFbx作用底物首先被磷酸化，之后被MAFbx降解，MAFbx僅與轉(zhuǎn)錄后修飾(如磷酸化)后的作用底物結(jié)合[7]。近期一項(xiàng)對MAFbx-/-心肌的研究發(fā)現(xiàn)，MAFbx不僅促進(jìn)肌肉降解，還可減少肌肉合成，在調(diào)節(jié)心肌質(zhì)量方面發(fā)揮雙重作用[8]。

MuRF1 E3連接酶環(huán)指結(jié)構(gòu)是MuRF1的特征性結(jié)構(gòu)，也是其主要活性部位，為一種含有E2連接酶作用位點(diǎn)的經(jīng)典N末端環(huán)指結(jié)構(gòu)域，它包括了鋅指結(jié)構(gòu)域 (B-box) 、富含亮氨酸螺旋結(jié)構(gòu)域(允許MuRF1與其他MuRF蛋白形成同二聚體或異二聚體)和一種酸性C′末端尾部結(jié)構(gòu)等MuRF家族的保守區(qū)域。如將MuRF1的環(huán)指蛋白結(jié)構(gòu)域刪除(MuRF1 RING-/-)，這些動物仍會產(chǎn)生MuRF1的其他結(jié)構(gòu)，并表現(xiàn)出MuRF1介導(dǎo)的蛋白-蛋白的相互作用，但MuRF1 RING-/-動物可表現(xiàn)出與MuRF1失功能動物相同的體征，即肌肉丟失減少。因此，進(jìn)一步證實(shí)了MuRF1通過其E3泛素連接酶活性來促進(jìn)骨骼肌萎縮[9]。

E3連接酶表達(dá)的調(diào)控

叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxO)磷酸化下調(diào)E3連接酶的表達(dá) FoxO是一種轉(zhuǎn)錄因子家族，與細(xì)胞代謝、凋亡和細(xì)胞周期有關(guān)，F(xiàn)oxO轉(zhuǎn)錄因子去磷酸化后可進(jìn)入細(xì)胞核，直接與小鼠肌肉的MAFbx基因促進(jìn)子結(jié)合，使其轉(zhuǎn)錄增加，抑制細(xì)胞生長，促進(jìn)凋亡，從而引起肌肉萎縮[10]。CKD 5期骨骼肌萎縮患者存在FoxO1的表達(dá)上調(diào)、磷酸化程度降低的現(xiàn)象[2]，而FoxO1并非直接增加MAFbx 或 MuRF1的表達(dá)，而是通過阻斷IGF-1發(fā)揮抑制作用。轉(zhuǎn)錄因子JunB可阻斷FoxO3與MAFbx和MuRF1基因促進(jìn)子的結(jié)合，從而抑制肌肉蛋白降解(圖1)[11]。

圖1 E3泛素連接酶表達(dá)的調(diào)控IGF-1:胰島素樣生長因子1；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；Akt/PKB:絲氨酸/蘇氨酸激酶(蛋白激酶B)；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；p-FoxO:磷酸化的叉頭轉(zhuǎn)錄因子；FoxO：叉頭轉(zhuǎn)錄因子；GR：糖皮質(zhì)激素受體；REDD1：發(fā)育及DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1；KLF15：Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子15；MuRF1：肌肉特異性環(huán)指蛋白1; MAFbx/atrogin-1:肌肉萎縮盒F蛋白;JunB:屬原癌Jun蛋白家族；TRAF6：腫瘤壞死因子α受體調(diào)節(jié)蛋白6；PGC-1α：過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α；JNK：c-Jun氨基末端激酶；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；NF-B：核因子B；箭頭(→)表示促進(jìn)作用，末端帶橫杠的直線(─┤)表示抑制作用

胰島素 /IGF1-Akt-mTOR抑制E3連接酶的表達(dá) IGF-1是一種誘導(dǎo)骨骼肌質(zhì)量增加的蛋白生長因子，可抑制MAFbx和MuRF1的表達(dá)，使下游蛋白合成增加，而CKD患者和動物模型常表現(xiàn)為胰島素抵抗。提高磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性可促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)的磷酸化，從而增加p-FoxO的產(chǎn)生。故胰島素/IGF-1-Akt-mTOR通路能促進(jìn)肌纖維生長和肌蛋白合成，抑制蛋白降解，而MuRF1 可通過作用c-Jun而抑制 IGF-I 信號，對此通路發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

在正氮平衡條件下，胰島素和 IGF-1可通過PI3K使 Akt磷酸化，從而促進(jìn)蛋白合成和FoxO的磷酸化。磷酸化的FoxO不能進(jìn)入核內(nèi)，使MAFbx 和MuRF1的轉(zhuǎn)錄減少，從而使肌肉蛋白分解減弱。負(fù)氮平衡時，胰島素和(或)IGF-1的水平較低，PI3K不能磷酸化 Akt，蛋白合成受抑制。同時，非磷酸化的FoxO轉(zhuǎn)錄因子可進(jìn)入核內(nèi)，促進(jìn) MAFbx和MuRF1基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致蛋白分解速率的增高(圖1)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，5氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide 1--d-ribofuranoside，AICAR)活化IGF-1時，可加強(qiáng)Akt 活化，但并不能抑制MAFBx和MuRF1活化[12]。

活化E3泛素連接酶的主要通路 CKD患者和動物模型常表現(xiàn)為核因子B(NF-B)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK) 的活化。NF-B可引起MuRF1的表達(dá)增加，引起肌纖維蛋白水解，肌肉萎縮[13]。而過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活酶1α(proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1)卻可抑制腫瘤壞死因子樣凋亡萎縮誘導(dǎo)劑( TNF-like weak inducer of apoptosis,TWEAK)誘導(dǎo)的 NF-B活化，從而減少萎縮基因MAFbx和 MuRF1的轉(zhuǎn)錄[14]。

AMPK也可增加MAFbx和MuRF1的表達(dá)，使蛋白分解和自噬增加。線粒體裂解和功能障礙可導(dǎo)致AMPK/ FoxO3的活化，從而加強(qiáng)溶酶體和蛋白酶體分解蛋白活性。但Tong等[12]研究發(fā)現(xiàn)，雖然存在Akt活化，AMPK活化仍可刺激MAFbx和 MuRF1表達(dá)。受細(xì)胞能量狀態(tài)的影響，AMPK既可增加蛋白降解，也可抑制mTOR信號導(dǎo)致的蛋白合成降低。AMPK活化小管硬化蛋白2 (TSC2)，使raptor-mTOR 復(fù)合體解離，從而抑制mTOR。

骨骼肌糖皮質(zhì)激素受體(GR)的靶基因REDD1和KLF15分別通過活化TSC1/2而抑制mTOR的活性，活化的mTOR反過來也可抑制GR轉(zhuǎn)錄功能，對抗糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的肌肉萎縮[15]。此外，KLF15可上調(diào)MAFbx和MuRF1的表達(dá)，導(dǎo)致肌纖維萎縮。腫瘤壞死因子α受體調(diào)節(jié)蛋白6 (TRAF6)是一種與多種信號通路受體介導(dǎo)的活化有關(guān)的蛋白，在肌肉萎縮時增加。TRAF6影響Jun 激酶 1/2、 p38分裂素活化蛋白激酶、AMPK和NF-B而導(dǎo)致MAFbx和MuRF1 在骨骼肌中表達(dá)增加(圖1)。已證實(shí)，利用敲除TRAF6治療腫瘤等疾病可抑制肌纖維蛋白分解，維持肌纖維大小和肌力[16]。

MicroRNA、Smad通路及肌肉抑制素(Myostatin)對E3泛素連接酶的調(diào)控作用 miR-1和miR-133等肌肉特異性microRNA 可直接作用于IGF-1，調(diào)節(jié)胰島素/IGF-1 信號通路，促進(jìn)肌肉細(xì)胞的生長和分化。同時， microRNA誘導(dǎo)的IGF-1改變也可下調(diào)胰島素受體底物1(IRS-1)/Akt通路，導(dǎo)致肌肉蛋白降解?；罨腎GF-1可通過FoxO3a刺激促進(jìn)子增加miR-1的基因轉(zhuǎn)錄。觀察地塞米松和myostatin誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮發(fā)現(xiàn)，miR-1表達(dá)增加、 Akt磷酸化減少、FoxO3的活化增強(qiáng)，最終上調(diào)MuRF1 和MAFbx的表達(dá)[11]。而C2C12成肌細(xì)胞miR-133的過表達(dá)可顯著抑制IGF-1受體轉(zhuǎn)錄后表達(dá)[17]。

將miR-486電穿孔到細(xì)胞可阻斷地塞米松誘導(dǎo)的肌肉蛋白降解，而不影響蛋白合成，其作用機(jī)制與p-Akt和p-FoxO1增加、MuRF1活化受抑制、蛋白的降解減少有關(guān)[18]。miR-23a可抑制MAFbx和MuRF1的表達(dá)，從而抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮[19]。

Smad3可通過活化FoxO3來調(diào)節(jié)MuRF1的轉(zhuǎn)錄[20]，Smad3缺陷的小鼠由于myostatin活性增強(qiáng)可導(dǎo)致明顯的MuRF1水平增加和肌肉萎縮[21]。myostatin 與IGF-1通路相互作用，抑制Akt-mTOR 通路，從而減少蛋白合成，抑制骨骼肌生長，上調(diào)FoxO促進(jìn)蛋白降解[22]。

MAFbx 和 MuRF1的作用底物

MuRF1主要作用于肌纖維蛋白，而MAFbx的作用底物則不包括肌纖維蛋白。在骨骼肌中，成肌分化抗原(MyoD)和真核翻譯起始因子3f(eIF3f)均為MAFbx的作用底物。MyoD是真核細(xì)胞中合成eIF3-f的一種起始因子，MAFbx-MyoD在細(xì)胞核相互作用，MAFbx的過表達(dá)可導(dǎo)致MyoD的多泛素化，并可抑制MyoD誘導(dǎo)的肌管分化和形成，而敲除MAFbx則可逆轉(zhuǎn)MyoD導(dǎo)致的蛋白水解作用。eIF3-f是一種轉(zhuǎn)錄起始因子，也是MAFbx的主要效應(yīng)器，其增加和減少則分別導(dǎo)致骨骼肌肥大和萎縮，其以MAFbx依賴的方式在肌管被泛素化和降解。eIF3-f在 mTOR活化、調(diào)節(jié)蛋白合成及肌肉生長中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAFbx的上調(diào)可降解eIF3f，提示MAFbx既可調(diào)節(jié)蛋白合成也可調(diào)節(jié)蛋白降解[23]。

MuRF1主要與結(jié)構(gòu)蛋白相互作用。MuRF1作用于26S蛋白酶體時，可降解肌纖維蛋白；也可與肌纖維蛋白titin在M鏈結(jié)合，但還不清楚是否會導(dǎo)致titin泛素化。MuRF1在空腹和去神經(jīng)狀態(tài)下可降解肌球蛋白結(jié)合蛋白C、肌球蛋白輕鏈-1(MLC1)和MLC2。在地塞米松治療后，MuRF1可與肌球蛋白重鏈(MHC)結(jié)合并將其降解。用免疫印跡標(biāo)記證明， MuRF1與MHC存在免疫共沉淀，證實(shí)MHC是MuRF1的作用底物[24]。

小結(jié)：CKD患者同時存在著的胰島素抵抗、炎癥和糖皮質(zhì)激素升高等狀態(tài)，可激活多種不同通路，活化MAFbx和MuRF1而促進(jìn)肌肉消耗，且這兩種蛋白的下游通路也不盡相同。因此，探討MAFbx 和 MuRF1調(diào)節(jié)通路之間的關(guān)系及對CKD患者的影響將有助于進(jìn)一步明確其在骨骼肌生理功能和重塑中的作用，為今后臨床尋找治療靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯 青 松)

Mechanism of the MAFbx and MuRF1 in muscular atrophy of the patients with chronic kidney disease

ZHANGYueyue,YUANWeijie

DepartmentofNephrology，ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedFirstPeople’sHospital，Shanghai200080，China

Muscle atrophy is a frequent complication of chronic kidney disease (CKD) and is associated with increasing morbidity and mortality.The processes causing loss of muscle mass are also present in several catabolic conditions, such as insulin resistance, acidosis, and inflammation.The main reasons may involve in activation of ubiquitin proteasome pathway (UPP).Three distinct components are required for muscle breakdown using the UPP.E1 ligases which activate ubiquitin, E2 ligases that are responsible for transferring the activated ubiquitin to the protein molecule that is then targeted for degradation and the E3 ligases which regulate the actual transfer of ubiquitin to the protein.Two important skeletal muscle specific ubiquitin E3 ligases are Muscle-specific RING Finger protein 1 (MuRF1) and Muscle Atrophy F-box (MAFbx/atrogin-1), which could be affected by several pathways.Understanding the pathogenesis of CKD-induced muscle loss could lead to therapeutic interventions that prevent muscle wasting in CKD.

Skeletal muscle atropy ubiquitin proteasome pathway muscle-specific RING Finger protein1 muscle Atrophy F-box

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科(上海，200080)

2014-11-13