錢春艷，陳 彥，陳學(xué)敏（江蘇省常州市第一人民醫(yī)院藥事科，江蘇 常州 213003）

耐碳青霉烯類大腸桿菌感染病人的臨床治療實踐

錢春艷，陳 彥*，陳學(xué)敏（江蘇省常州市第一人民醫(yī)院藥事科，江蘇 常州 213003）

耐碳青霉烯類大腸桿菌；細菌感染；藥學(xué)服務(wù)

碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）是一組腸道桿菌，此類細菌之所以被稱為“超級細菌”，是因為它們對于很多新的抗生素都有耐藥性，感染者死亡率非常高［1］。臨床醫(yī)師在面臨這一類細菌感染的時候，往往在抗菌藥物治療方案的制定方面感到非常棘手。作者作為臨床藥師參與1例CRE感染病人的抗菌藥物治療方案的制定，就此展開分析討論。

1 病例摘要

女性病人，77歲，因“右上腹痛1周，伴小便黃”入院。入院前1周進食油膩食物后出現(xiàn)上腹部脹痛不適，向右側(cè)背部放射，伴畏寒發(fā)熱，漸覺眼睛、皮膚發(fā)黃，小便發(fā)黃，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“急性膽管炎”，以頭孢他啶聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療后未見好轉(zhuǎn)，遂于2013-05-18至常州市第一人民醫(yī)院以“急性膽管炎，梗阻性黃疸”之診斷入院。入院后先后予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、奧硝唑抗感染治療，以及消旋山莨菪堿等解痙治療；行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）后，見十二指腸乳頭占位，膽總管擴張，急性膽管炎，于2013-05-26行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)后第2天（d 2，入院d 11）病人出現(xiàn)高熱，體溫最高達40℃，血常規(guī)：WBC 26.4×109/L，中性粒細胞0.956?？紤]病人發(fā)生術(shù)后腹腔感染，在留取血培養(yǎng)以及引流液等病原學(xué)標本檢查后，將抗菌藥物經(jīng)驗性調(diào)整為比阿培南（0.3g，q8h）聯(lián)合阿奇霉素（500mg，qd），病人仍持續(xù)高熱3d，體溫最高達39℃，效果不佳。2013-06-01見2次血培養(yǎng)結(jié)果，均提示CRE生長，藥敏試驗提示全耐藥；引流液培養(yǎng)也提示存在CRE，藥敏試驗提示僅對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氯霉素及阿米卡星等敏感。

臨床藥師與醫(yī)師討論病人病情，考慮病人血培養(yǎng)與腹腔引流液培養(yǎng)結(jié)果均提示為CRE生長，結(jié)合病人為腹腔手術(shù)術(shù)后感染，且有長時間應(yīng)用抗菌藥物史，術(shù)后曾入住監(jiān)護病房，存在CRE感染的高危因素，排除污染可能后，該病人院內(nèi)感染的病原體應(yīng)該是可信的，治療應(yīng)以針對CRE為主。藥師參與治療方案的調(diào)整，建議注射用比阿培南劑量加大，由0.3g，q8h增加為0.3g，q6h（維持3h微泵注入）；并聯(lián)合左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5g，qd）進行抗感染治療，再次留取血及引流液培養(yǎng)。住院期間所用的抗菌藥物見表1。文獻報道針對此類難治性感染，除積極抗菌治療外，還需要去除感染的危險因素，如及時拔除導(dǎo)管、引流膿腫、協(xié)助排痰等［2］。2013-06-02開始采用該方案治療，并盡量保持導(dǎo)管清潔及引流通暢。治療3d后病人體溫逐漸恢復(fù)正常，WBC、中性粒細胞、C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原等炎癥指標逐漸下降（見表2），血培養(yǎng)為陰性，說明治療有效。2013-06-21，病人一般情況尚可，引流液漸少，拔除引流管并準予出院，出院后繼續(xù)口服左氧氟沙星0.5g，qd×8d。

表1 住院期間所用的抗菌藥物

表2 體溫及炎癥相關(guān)實驗室檢查結(jié)果

2 臨床藥師參與臨床治療方案的分析

病人在胰十二指腸切除術(shù)后出現(xiàn)高熱，合并有炎癥指標的顯著升高，考慮院內(nèi)感染可能性大。院內(nèi)感染中，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等是最常見的病原菌，并以多重耐藥菌株引起的感染為顯著特點。兩次血培養(yǎng)均提示CRE生長，藥敏提示全耐藥；引流液同時也培養(yǎng)出CRE，藥敏提示僅對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氯霉素及阿米卡星敏感。因此對抗菌藥物的選擇和使用提出了較高的要求，藥師從以下三方面出發(fā)，制定給藥方案。

2.1 由病原菌及藥敏結(jié)果出發(fā)，選擇抗菌藥物 金屬β-內(nèi)酰胺酶能水解包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等底物，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。針對重度和嚴重感染，需根據(jù)藥敏試驗測定結(jié)果，選擇敏感或相對敏感的抗菌藥物聯(lián)合用藥，如以替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素、多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類、氟喹諾酮類聯(lián)合碳青霉烯類等［1，2］。該病人血培養(yǎng)及腹腔引流液培養(yǎng)均提示為CRE生長，藥敏試驗顯示對左氧氟沙星敏感，故藥師建議選擇碳青霉烯類聯(lián)合左氧氟沙星進行抗感染治療。

2.2 以聯(lián)合用藥方案為出發(fā)點，確定給藥劑量 該病人屬于重度感染，考慮細菌的耐藥性問題，在聯(lián)合給藥時，劑量宜大。故建議使用左氧氟沙星0.5g，qd聯(lián)合比阿培南0.3g，q6h，兩藥用量均為國內(nèi)報道的最大劑量。雖然國外報道左氧氟沙星可以用至0.75g/d［3］，但在國內(nèi)還沒有循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)表明可以將該藥劑量增大至0.75g/d。而根據(jù)藥品說明書，比阿培南的最大日劑量為1.2g，并從該藥屬于時間依賴性抗菌藥物的角度考慮，采用q6h的給藥頻次更為適宜。由于此病人為77歲老人，兩藥均經(jīng)腎臟排泄，且給藥劑量都很大，需定期監(jiān)測腎功能。

2.3 根據(jù)PK/PD原理，改進藥物的給藥方式 抗菌藥物治療的主要目標是能夠有效殺滅病原菌，碳青霉烯類的主要藥效學(xué)參數(shù)為藥物濃度高于最低抑菌濃度的時間（t＞MIC），t＞MIC應(yīng)達到給藥間隔的40%以上。根據(jù)PK/PD能夠優(yōu)化該類抗菌藥物的給藥方案，使t＞MIC最大化。根據(jù)蒙特卡洛模擬，增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時間是提高其療效的3種策略［4］。其中，持續(xù)靜脈輸注是目前碳青霉烯類的最佳給藥方案。有研究表明，碳青霉烯類藥物的療效，隨著靜脈輸注時間的增加而提高［5］。針對比阿培南延時輸注的研究較少，但仍有研究支持該藥用延時輸注的方式能取得更好的療效。根據(jù)藥動學(xué)研究結(jié)果，藥師建議采用增加給藥劑量并延時輸注的給藥方案進行治療，以此提高碳青霉烯類抗菌藥物的臨床療效，選擇比阿培南0.3g，q6h，維持靜滴3h進行治療。

3 總 結(jié)

CRE是臨床少見的耐藥菌，產(chǎn)碳青霉烯酶是其最主要的耐藥機制［6］。針對該類難治病原體引起的感染，應(yīng)依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物，并去除感染危險因素。臨床藥師需要運用專業(yè)知識協(xié)助臨床醫(yī)師做好藥物的篩選，要關(guān)注抗菌藥物的新動向和新用法。只有不斷地積累知識，綜合運用藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥物治療學(xué)等知識，才能協(xié)助醫(yī)師修改治療方案。作者在參與此例重度CRE院內(nèi)感染治療方案制定的過程中，靈活運用了藥物PK/PD理論，改善了臨床預(yù)后，使病人從中獲益，值得臨床推廣。

［1］房 咪，鄭 珩，顧覺奮.“超級細菌”NDM-1的發(fā)現(xiàn)及研究進展［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2011，32（6）：253-258.Fang Mi，Zheng Heng，Gu JueFen.Discovery of“super bacteria”NDM-1and its research progress［J］.World Notes Antibiot，2011，32（6）：253-258.In Chinese with English abstract.

［2］肖永紅.產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南解讀［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2010，32（12）：1733-1736，1746.Xiao YongHong.Interpretation of the guidelines for diagnosis and treatment of infection with pan-drug resistantEnterbacteriaceaebacteria producing NDM-1［J］.Zhejiang Med J，2010，32（12）：1733-1736，1946.In Chinese.

［3］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.合理應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（9）：646-654.

Infection Study Group，Respiratory Diseases Branch，Chinese Medical Association.Expert consensus on reasonable application of quinolones in treatment of lower respiratory infection［J］.Chin J Tuberc Respir Dis，2009，32（9）：646-654.In Chinese.

［4］周慶濤，賀 蓓.美羅培南個體化給藥的研究進展［J］.中國抗生素雜志，2009，34（5）：263-267.

Zhou QingTao，He Bei.Progress in individualized drug administration of meropenem［J］.J Chin Antibiot，2009，34（5）：263-267.In Chinese with English abstract.

［5］George J M，Towne T G，Rodvold K A.Prolonged infusions of β-lactam antibiotics：implication for antimicrobial stewardship［J］.Pharmacotherapy，2012，32（8）：707-721.

［6］胡付品，朱德妹，汪 復(fù)，等.CHINET監(jiān)測2010年碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌的分布特點和藥物敏感性［J］.中國感染與化療雜志，2013，13（1）：1-7.

Hu FuPin，Zhu DeMei，Wang Fu，et al. CHINET surveillance of distribution and susceptibility of carbapenem-resistantEnterobacteriaceaeisolates in 2010［J］. Chin J Infect Chemother，2013，13（1）：1-7. In Chinese with English abstract.

R978.1，R969.3 ［

］ B ［

］ 1671-2838（2015）04-0313-03

10.5428/pcar20150424

2014-08-19

］ 2015-05-08

錢春艷（女），副主任藥師.

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陳 彥，E-mail：cy95139@sina.com

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［本文編輯］貢沁燕