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        西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效及安全性的薈萃分析

        2015-06-07 06:00:21嚴(yán)萍萍第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部上海200433
        藥學(xué)服務(wù)與研究 2015年4期
        關(guān)鍵詞:分析研究

        嚴(yán)萍萍,田 涇,錢(qián) 皎,章 玥,王 卓(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200433)

        西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效及安全性的薈萃分析

        嚴(yán)萍萍,田 涇,錢(qián) 皎,章 玥,王 卓*(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200433)

        目的:比較西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法:在PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CJFD)中,檢索從2000-01-01至2014-06-30關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合化療或化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),并手動(dòng)檢索期刊補(bǔ)充,對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)、篩選和納入,采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行薈萃(meta)分析。結(jié)果:納入5篇文獻(xiàn),共3286例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人。薈萃分析結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合化療組合并總體緩解率、在Kras基因野生人群中的合并總體緩解率、合并無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)12個(gè)月率分別為34.79%、55.49%和9.84%,均顯著高于化療單用組的24.41%(P=0.006)、40.77%(P=0.04)和6.22%(P=0.04)。Kras基因突變?nèi)巳汉喜⒖傮w緩解率、合并無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)6個(gè)月率、合并總生存期超過(guò)1年率、超過(guò)2年率、超過(guò)3年率,兩組比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。西妥昔單抗聯(lián)合化療組合并3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率為20.13%,顯著高于化療單用組的12.28%(P<0.000 01)。兩組間合并3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并總體緩解率顯著高于單純化療,并可以提高病人無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)12個(gè)月率,但不明顯增加1年、2年、3年生存率;增加3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率,不增加3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率。

        西妥昔單抗;轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;化療;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);薈萃分析

        [Pharm Care Res,2015,15(4):281-286]

        結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,發(fā)病率較高,其全球發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第三位[1,2]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)治療以化療和放療為主,近年靶向藥物的出現(xiàn)為其治療提供了更多的選擇,西妥昔單抗(cetuximab)是其中的主要代表性藥物。西妥昔單抗是一種單克隆抗體,可與表達(dá)于細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)特異性結(jié)合,進(jìn)而抑制由其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而抑制癌細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。但其應(yīng)用于臨床的時(shí)間相對(duì)較短,另外近年所發(fā)布的關(guān)于西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致,目前對(duì)其療效和產(chǎn)生的不良反應(yīng)尚無(wú)確切的一致結(jié)論。為進(jìn)一步探討西妥昔單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的作用,本文采用薈萃(meta)分析方法對(duì)目前所發(fā)表的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,以研究西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性。

        1 材料和方法

        1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索范圍:在Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索外文文獻(xiàn),檢索詞為:cetuximab,erbitux,colon cancer,rectal cancer,colorectal cancer,randomized controlled trial。在萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Journal Full-text Database,CJFD)中檢索中文文獻(xiàn),檢索詞為西妥昔單抗、愛(ài)必妥、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、隨機(jī)。檢索時(shí)間范圍為2000-01-01至2014-06-30。由兩名檢索人員獨(dú)立檢索各數(shù)據(jù)庫(kù),并手工查閱紙質(zhì)期刊、報(bào)道等相關(guān)文獻(xiàn)。

        1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trail,RCT);(2)病人經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)確診為結(jié)直腸癌且分期為Ⅳ期;(3)西妥昔單抗聯(lián)合化療組除添加西妥昔單抗治療外,其余化療方案與化療單用組完全相同。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類(lèi)型為非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn);(2)研究對(duì)象曾經(jīng)使用過(guò)西妥昔單抗或類(lèi)似藥物治療;(3)研究樣本量<20例。由兩名文獻(xiàn)篩選人員按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)閱讀摘要和全文,對(duì)檢索到的文獻(xiàn)各自進(jìn)行獨(dú)立篩選,并進(jìn)行交叉核對(duì)。對(duì)納入的文獻(xiàn),由兩名工作人員獨(dú)立提取以下數(shù)據(jù):(1)研究設(shè)計(jì)包括隨機(jī)方法、分組情況、入組病人特征、施盲情況等;(2)西妥昔單抗聯(lián)合化療組及單純化療組病人各項(xiàng)療效及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的發(fā)生例數(shù);(3)治療方案的劑量、給藥途徑、療程等;(4)入組病人的失訪(fǎng)、退出情況。

        1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名工作人員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)各自獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:(1)是否采取合理的隨機(jī)方法(是=1分,否或不清楚=0分);(2)是否分配隱藏(是=1分,否或不清楚=0分);(3)是否正確采用雙盲法(是=1分,否或不清楚=0分);(4)是否詳細(xì)描述施盲方法(是=1分,否或不清楚=0分);(5)是否詳細(xì)報(bào)道受試者失訪(fǎng)或退出情況(是=1分,否或不清楚=0分)。評(píng)分≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

        1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2013NCCN結(jié)直腸癌臨床診療指南,選取以下指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。(1)完全緩解(complete response;complete remission,CR):所有的病灶證據(jù)均消失;(2)部分緩解(partial response;partial remission,PR):治療后靶病灶最長(zhǎng)徑與治療前比較,至少減少30%;(3)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療后所記錄到的最小靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較,增加≥20%或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶;(4)疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):靶病灶SD;非靶病灶無(wú)PD;無(wú)新病灶;(5)無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS):到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間;(6)總生存期(overall survival,OS):從治療開(kāi)始到任何原因死亡的時(shí)間;(7)總體緩解率(overall response rate,ORR):達(dá)到CR和PR的病人數(shù)占同期病人總數(shù)的百分比。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行分析。采用Mantel-Haenszel方法計(jì)算納入研究及其合并后的相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI);采用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2>50%,則認(rèn)為數(shù)值為異質(zhì)性,否則為同質(zhì)性。同質(zhì)性數(shù)值使用固定效應(yīng)模型(fixed model)進(jìn)行薈萃分析;異質(zhì)性數(shù)值采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random model)進(jìn)行薈萃分析。

        2 結(jié) 果

        2.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程 共檢索到文獻(xiàn)1391篇,剔除不合格文獻(xiàn)1386篇,納入研究共5篇,均為英文文獻(xiàn),共3286名病人,其中西妥昔單抗+化療組1647名,單純化療組1639名。

        2.2 納入研究信息 納入的臨床研究的基本信息見(jiàn)表1。因納入的研究數(shù)量不足10篇,根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè),不推薦使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。所納入的5個(gè)RCT均采用隨機(jī)方法,說(shuō)明了分配隱藏和退出試驗(yàn)、失訪(fǎng)情況,但并未說(shuō)明對(duì)受試者及醫(yī)療服務(wù)提供者是否施盲,質(zhì)量評(píng)價(jià)得分均為3分,屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。

        2.3 總體緩解率分析 合并分析的結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組存在異質(zhì)性(χ2=35.44,P<0.000 01,I2=89%),因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組合并ORR分別為34.79%及24.41%[RR1.68,95% CI(1.16,2.42),P=0.006,N=5,n=3286],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖1A。由于納入的各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在較大異質(zhì)性,對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。將納入的文獻(xiàn)逐一分別剔除再次進(jìn)行合并后發(fā)現(xiàn),剔除Sobrero等[7]研究后,合并ORR異質(zhì)性降低(χ2=4.02,P=0.26,I2=25%),提示Sobrero等[7]研究是造成合并結(jié)果異質(zhì)性的來(lái)源,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;兩組合并ORR分別為46.75%及37.71%[RR1.24,95%CI(1.12,1.37),P<0.000 1,N=4,n=1988],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖1B。所納入5篇研究中有3篇進(jìn)行了Kras基因檢測(cè),在Kras基因野生人群和Kras基因突變?nèi)巳罕容^了西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的ORR。從圖1C可見(jiàn),Kras基因野生人群中西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組存在異質(zhì)性(χ2=6.20,P=0.05,I2=68%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并ORR分別為55.49%和40.77%[RR1.32,95%CI(1.01,1.74),P=0.04,N=3,n=994],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Kras基因突變?nèi)巳褐形魍孜魡慰孤?lián)合化療組與單純化療組無(wú)異質(zhì)性(χ2=3.83,P=0.15,I2=48%),采用固定效應(yīng)模型分析。其合并ORR分別為35.21%及38.89%[RR0.90,95%CI(0.74,1.11),P=0.33,N=3,n=626],差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖1D。綜上所述,西妥昔單抗聯(lián)合化療組的合并總體緩解率高于單純化療組;對(duì)Kras基因野生人群聯(lián)合西妥昔單抗可提高化療的合并總體緩解率;但對(duì)Kras基因突變?nèi)巳翰荒芴岣呋煹暮喜⒖傮w緩解率。

        2.4 無(wú)進(jìn)展生存期分析 西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組在PFS≥6個(gè)月率及PFS≥12個(gè)月率兩項(xiàng)指標(biāo)上均存在異質(zhì)性[(χ2=22.29,P=0.000 2,I2=82%),(χ2=10.01,P=0.04,I2=60%)],故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。其PFS≥6個(gè)月率分別為42.20%及36.55%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.18,95%CI(0.96,1.45),P=0.11,N=5,n=3286],見(jiàn)圖2A。西妥昔單抗聯(lián)合化療組合并PFS≥12個(gè)月率為9.84%,顯著超過(guò)單純化療組的6.22%[RR1.57,95%CI(1.02,2.42),P=0.04,N=5,n=3286],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖2B。

        2.5 總生存期分析 西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的合并OS≥1年率、OS≥2年率和OS≥3年率均不存在異質(zhì)性[(χ2=2.79,P=0.43,I2=0%),(χ2=3.48,P=0.32,I2=14%)和(χ2=2.08,P=0.35,I2=4%)],采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的合并OS≥1年率分別為54.13%和51.60%[RR1.05,95%CI(0.98,1.11),P=0.16,N=4,n=2949];合并OS≥2年率分別為20.57%和19.51%[RR1.05,95% CI(0.92,1.20),P=0.48,N=4,n=2949];合并OS≥3年率分別為9.58%和7.81%[RR1.22,95%CI(0.98,1.54),P=0.08,N=3,n=2875],其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        圖2 西妥昔單抗+化療方案與化療方案單用對(duì)病人無(wú)進(jìn)展生存期影響的薈萃分析森林圖Figure 2 The forest plot of meta-analysis of progression-free survival of patients treated with cetuximab plus chemotherapy as compared with chemotherapy alone

        2.6 安全性分析 西妥昔單抗的3~4級(jí)不良反應(yīng)主要有乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、皮疹等。本研究主要分析了納入研究的3~4級(jí)腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的合并3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率、3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均不存在異質(zhì)性[(χ2=2.13,P=0.71,I2=0%),(χ2=5.70,P=0.22,I2=30%)],采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;西妥昔單抗聯(lián)合化療組腹瀉發(fā)生率為20.13%,明顯高于單純化療組的12.28%[RR1.64,95%CI(1.40,1.92),P<0.000 01,N=5,n=3260],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖3A;而兩組的合并3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為31.21%及28.10%[RR1.11,95%CI(1.00,1.23),P=0.06,N=5,n=3205],其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖3B。

        3 討 論

        在研究合并ORR、Kras野生人群合并ORR、PFS≥6個(gè)月率和PFS≥12個(gè)月率指標(biāo)時(shí),本文作者發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組之間存在異質(zhì)性。異質(zhì)性的來(lái)源主要包括3部分[9]:臨床異質(zhì)性、方法異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。本研究所納入的臨床試驗(yàn)由于臨床干預(yù)措施和研究對(duì)象的基本特征的差異,如聯(lián)合化療方案的不同、藥品批號(hào)的差異、輔助干預(yù)措施的差異、各研究納入對(duì)象和排除標(biāo)準(zhǔn)的差異、研究規(guī)模的大小、場(chǎng)地的不同等,都有可能造成研究間的異質(zhì)性。

        因ORR這一指標(biāo)上各研究存在異質(zhì)性,作者進(jìn)行了敏感性分析,發(fā)現(xiàn)在剔除Sobrero等[7]研究后,合并結(jié)果的I2值出現(xiàn)了大幅度下降,異質(zhì)性消失,提示該研究的納入是導(dǎo)致合并結(jié)果產(chǎn)生異質(zhì)性的來(lái)源。這需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行研究;而目前相關(guān)的RCT尚較少,且本研究納入的RCT均為非盲法。因此,西妥昔單抗的加入是否能提高病人ORR,尚需要未來(lái)開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

        本研究所納入的臨床試驗(yàn)中有3項(xiàng)研究對(duì)病人進(jìn)行了Kras基因檢測(cè),在合并分析后,作者發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗的加入可顯著提高Kras野生型病人的ORR,而對(duì)Kras突變型病人而言,在化療方案基礎(chǔ)上加入西妥昔單抗并不能提高病人的ORR,提示在西妥昔單抗治療時(shí)進(jìn)行Kras基因檢測(cè)對(duì)于篩選出用藥適宜人群是必要的。

        本研究顯示,西妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療相比,其3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率顯著升高,而中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其整體安全性和耐受性有待更多不良反應(yīng)指標(biāo)的研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。西妥昔單抗聯(lián)合化療可以顯著提高病人ORR和PFS≥12個(gè)月率,提示西妥昔單抗的加入可以一定程度上提高療效,延長(zhǎng)病人的PFS;但其聯(lián)合化療與單純化療相比病人總生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,就目前的研究結(jié)果而言,西妥昔單抗聯(lián)合化療尚不能顯著提高病人的生存期,提示靶向藥物在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌上仍任重而道遠(yuǎn)。

        圖3 西妥昔單抗+化療方案與化療方案單用安全性比較的薈萃分析森林圖Figure 3 The forest plot of meta-analysis of safety of cetuximab plus chemotherapy as compared with chemotherapy alone

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        Zhang TianSong,Zhong WenZhao,Li Bo.Applied methodology for evidence-based medicine[M].2nd.Changsha:Zhongnan University Press,2014:238-239.In Chinese with English title.

        Efficacy and safety of cetuximab combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of metastatic colorectal cancer:a systemic review with meta-analysis

        YAN PingPing,TIAN Jing,QIAN Jiao,ZHANG Yue,WANG Zhuo*
        (Department of Pharmacy,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China)

        Objective:To evaluate the efficacy and safety of cetuximab combined with chemotherapyversuschemotherapy alone in the treatment of metastatic colorectal cancer(MCC).Methods:Literature corresponding to randomized controlled trials of cetuximab combined with chemotherapyversuschemotherapy alone in the treatment of MCC was retrieved from the PubMed,MEDLINE,EMBASE,Cochrane Library,the Wanfang Data-digitalization Journals,the Chinese Science and Technology Journals Database(VIP),and the Chinese Journal Full-text Database from 2000-01-01to 2014-06-30. Journals were also searched manually as supplement. The documents retrieved were classified,screened and internalized. Meta-analyses were performed by using RevMan 5. 0software.Results:Five reports involving 3286patients in total were included in our study. The pooled overall response rate(ORR),ORR inKraswild-type population and progression-free survival(PFS)≥12months rates were 34. 79%,55. 49%and 9. 84%,respectively in the cetuximab plus chemotherapy group,and were significantly higher than those[24. 41%(P=0. 006),40. 77%(P=0. 04)and 6. 22%(P=0. 04)]in the chemotherapy alone group. There were no significant differences in pooled overall survival(OS)≥1,2and 3-year rates,PFS≥6-month rate and ORR in theKrasmutation population between the two groups(P>0. 05). There were also no significant differences in the pooled 3-4level neutropenia rates between the two groups,but the 3-4level diarrhea rate was 20. 13%in the cetuximab plus chemotherapy group,which was higher than that[12. 28%(P<0. 000 01)]in the chemotherapy alone group.Conclusion:The chemotherapy combined with cetuximab could elevate the ORR,PFS≥12-month rate and 3-4level diarrhea rate,as compared with chemotherapy alone,but did not increase the OS≥1,2and 3-year rates or 3-4level neutropenia rates.

        cetuximab;metastatic colorectal cancer;chemotherapy;randomized controlled trial;meta-analysis

        R735.35,R735.37,R979.1 [

        ] A [

        ] 1671-2838(2015)04-0281-06

        10.5428/pcar20150414

        2014-12-04

        ] 2015-06-15

        國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2013BAI06B04Y023012)

        嚴(yán)萍萍(女),碩士,藥師.E-mail:essachan@163.com

        王 卓,E-mail:wangzhuo088@163.com

        [本文編輯]貢沁燕

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