高 煒 徐 媺

青島市腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，山東青島 266042

近年來(lái)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升［1］。由于各種客觀原因，多數(shù)患者就診時(shí)，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為治療的主要手段。隨著臨床引入伊立替康和奧沙利鉑等新藥，以及分子靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等，使患者反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）分別提高至50%～60%、9～11個(gè)月、20～24個(gè)月［2］。但總體療效仍然不理想，且靶向藥物花費(fèi)較高，為觀察中西醫(yī)結(jié)合治療晚期結(jié)直腸癌療效，筆者應(yīng)用加味八珍湯聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌，并與單純應(yīng)用FOLFOX6方案進(jìn)行分析比較，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年10月―2013年10月本科收治的晚期結(jié)直腸癌患者90例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各45例。治療組，其中男25例，女20例；年齡44～73歲，平均年齡59歲；結(jié)腸癌28例，直腸癌17例；KPS評(píng)分（74.28±6.85）分。對(duì)照組，其中男27例，女18例；年齡46～71歲，平均年齡57歲；結(jié)腸癌27例，直腸癌18例；KPS評(píng)分（73.15±5.95）分。2組患者在性別，年齡，病情嚴(yán)重程度等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為晚期結(jié)直腸癌，并排除神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；②預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；③血紅蛋白≥90g／L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109／L，血小板計(jì)數(shù)≥8.0×109／L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109／L，肝腎功能正常，治療前無(wú)化療禁忌證；④具有可測(cè)量的病灶；⑤KPS評(píng)分＞60分；⑥治療前簽署知情同意書(shū)；⑦入組時(shí)未服用中藥，既往接受化療者距末次化療時(shí)間≥1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前1個(gè)月使用過(guò)其他抗腫瘤治療及中藥；②有嚴(yán)重心血管疾病或肝腎功能不全或嚴(yán)重肺功能不全。

1.3 治療方法

對(duì)照組單純應(yīng)用FOLFOX6方案治療，治療組應(yīng)用八珍湯加減聯(lián)合FOLFOX6方案治療。

FOLFOX6方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）100mg／m2，靜脈滴注2h，第1天；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）400mg／m2，靜脈滴注2h，第1天；5－氟尿嘧啶（5－FU，齊魯制藥有限公司）400mg／m2，靜脈推注，第1天；2 400mg／m2，持續(xù)泵注，46h。14d為1個(gè)周期。

八珍湯：當(dāng)歸10g，川芎5g，白芍藥8g，熟地黃15g，人參3g，白術(shù)10g，茯苓8g，炙甘草5g，根據(jù)病情適當(dāng)加減。于化療開(kāi)始時(shí)服用至化療周期結(jié)束，每日1劑，濃煎240ml，早晚分服。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤通用標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.0）［3］對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失4周以上，同時(shí)無(wú)新的病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%，維持4周以上，同時(shí)無(wú)新的病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：腫瘤增大≤25%或者縮?。?0%，同時(shí)無(wú)新的病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大＞25%，或者出現(xiàn)新的病灶?？傆行剩≧R）為CR率與PR率之和，疾病控制率（DCR）為RR率與SD率之和。

按照KPS評(píng)分對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療后患者的KPS評(píng)分比治療前增加10分以上則為生活質(zhì)量提高，KPS評(píng)分增加或減少0～10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，KPS評(píng)分降低10分以上則為生活質(zhì)量降低。

化療期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常規(guī)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)，依次進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 隨訪

全組患者均在化療完成后第1年內(nèi)每3個(gè)月全面復(fù)查1次；治療后第2年每6個(gè)月復(fù)查1次；隨訪滿2年者再次行全面檢查1次。通過(guò)門(mén)診及電話相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：①臨床癥狀及體征的變化，如便血、腹痛、排便習(xí)慣的改變及腹部腫塊、局部淋巴結(jié)觸診等；②監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199等的變化；③腹盆部超聲及胸片檢查，必要時(shí)可行CT及MRI檢查；④如有骨痛，尤其是進(jìn)行性加劇或伴有壓痛者，則行骨掃描排除骨轉(zhuǎn)移。每次隨訪均調(diào)查患者臨床癥狀及不良反應(yīng)的變化，鼓勵(lì)患者及時(shí)報(bào)告自身的任何不適信息，詳細(xì)記錄新出現(xiàn)的臨床癥狀，輔助檢查則根據(jù)醫(yī)師決定及復(fù)查時(shí)間決定。至少每月電話隨訪1次，直至患者病死或隨訪期滿2年，記錄結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用±s表示，率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)，組間比較用t檢驗(yàn)，采用Kaplan－Meier法分析患者接受治療后的生存時(shí)間、無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、繪制生存曲線，用Log－Rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效

2組均無(wú)CR病例。對(duì)照組PR 13例，SD 14例，PD 18例，總有效率28.89%，疾病控制率60.0%；治療組PR 18例，SD 18例，PD 9例，總有效率40.00%，疾病控制率80.0%，治療組疾病控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較（n＝45，例，%）

2.2 2組KPS評(píng)分

對(duì)照組治療后KPS評(píng)分較治療前略有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組KPS評(píng)分較治療前明顯升高（P＜0.05），并顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者不良反應(yīng)

治療組發(fā)生惡心嘔吐、周?chē)窠?jīng)毒性、紅細(xì)胞減少、血小板減少病例數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05），腹瀉、發(fā)熱、皮疹病例數(shù)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 2組KPS評(píng)分比較（n＝45，±s）

表2 2組KPS評(píng)分比較（n＝45，±s）

與治療前比較△P＜0.05；與對(duì)照組比較＊P＜0.05

組別治療前治療后對(duì)照組70.64±4.25 72.36±5.56治療組73.42±6.05 81.25±5.21△＊

表3 2組不良反應(yīng)比較（n＝45，例）

2.4 生存分析

對(duì)90例患者進(jìn)行隨訪至病死或滿2年，6例失訪，隨訪率93.3%。對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存期9.1個(gè)月（95%CI為8.7～9.4個(gè)月），中位生存時(shí)間19.0個(gè)月（95%CI為19.1～20.8個(gè)月）；治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期9.2個(gè)月（95%CI為9.0～9.4個(gè)月），中位生存時(shí)間21.4個(gè)月（95%CI為20.8～21.8個(gè)月），治療組中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），但2組中位無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 2組生存分析圖

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌，化療是主要的治療手段，臨床上主要以5－FU／CF為主［4］，5－FU是一種公認(rèn)的周期特異性細(xì)胞毒性藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5F－dUMP，抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻礙DNA合成。而奧沙利鉑是第3代鉑類(lèi)藥物，發(fā)揮藥物作用時(shí)，與DNA鏈上的鳥(niǎo)嘌呤G共價(jià)結(jié)合，不僅抑制DNA合成；同時(shí)也抑制DNA修復(fù)，從而激活相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并引起細(xì)胞凋亡，作用的靶點(diǎn)為DNA［5］。研究［6］結(jié)果表明，奧沙利鉑對(duì)轉(zhuǎn)移瘤模型以及多種癌細(xì)胞株，特別是對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞株有明顯的抑制作用，與5－FU合用有明顯的協(xié)同抑制腫瘤作用，并且對(duì)5－FU耐藥的細(xì)胞株也有抑制作用。本身無(wú)抗癌活性的亞葉酸鈣是5－FU代謝調(diào)節(jié)物，能夠?yàn)榻M織提供大量外源性的CH2FH4，增強(qiáng)對(duì)TS的抑制，阻礙DNA合成，因此增強(qiáng)5－FU的生物活性［7］，F(xiàn)OLFOX6方案已經(jīng)成為晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案，但是療效依然不能夠令人滿意。

中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤是近幾年研究的熱點(diǎn)，中醫(yī)認(rèn)為結(jié)直腸癌的主要病機(jī)特點(diǎn)是正氣虛，《內(nèi)經(jīng)》說(shuō)：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。結(jié)直腸癌主要表現(xiàn)為脾虛，脾虛以氣虛為主，久病及陽(yáng)，引起血虛。八珍湯為四君子湯與四物湯的合方，具有益氣健脾、氣血雙補(bǔ)的特點(diǎn)。方中人參、茯苓、白術(shù)具有益氣健脾、扶助正氣的作用，而當(dāng)歸、白芍強(qiáng)化健運(yùn)脾胃功效，又有養(yǎng)血和營(yíng)的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理學(xué)研究［8］證實(shí)，人參中所含有的人參多糖具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，以及通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞的表達(dá)從而提高機(jī)體抗腫瘤的能力。此外，人參皂苷－Rg3和人參皂苷－Rh2具有抑制腫瘤細(xì)胞黏附、增殖、浸潤(rùn)以及抗腫瘤新生血管生成的作用，能夠有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［9］。白術(shù)中的白術(shù)揮發(fā)油也可促進(jìn)腫瘤凋亡，茯苓中的茯苓多糖及茯苓三萜等有效成分能夠提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和NK細(xì)胞的殺傷活性，在改善機(jī)體的免疫功能的同時(shí)還能有效抑制腫瘤細(xì)胞活性［10］。

本研究結(jié)果表明，八珍湯聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌，在疾病控制率、KPS評(píng)分、中位生存時(shí)間等方面均顯著優(yōu)于單純化療組，且惡心嘔吐、骨髓抑制、周?chē)窠?jīng)毒性等不良反應(yīng)顯著降低，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，八珍湯聯(lián)合FOLFOX6方案相較于單純應(yīng)用FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌在一定程度上可以更有效地抑制腫瘤，改善患者生活質(zhì)量，提高疾病控制率，減輕化療所引起的不良反應(yīng)，并在延長(zhǎng)總生存期方面確有療效，值得臨床推廣。

［1］ 徐瑞華，邱妙珍.晚期結(jié)直腸癌化療的研究進(jìn)展［J］.癌癥，2008，27（6）：661－666.

［2］ HOCHSTER HS.Stop and go：yes or no？［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5677－5679.

［3］ 陳志偉，廖美琳.RECIST標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤治療療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用［J］.中國(guó)腫瘤，2004，13（10）：616－618.

［4］ 費(fèi)燕華.熱療聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察［J］.癌癥進(jìn)展，2012，10（6）：614－615.

［5］ 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：604.

［6］ CHEN J，HUANG XF，QIAO L，et al.Insulin caused drugresistance to oxaliplatin in colon cancer cell line HT29［J］.J Gastrointest Oncol，2011，2（1）：27－33.

［7］ 白勇利，王劍英.mFOLFOX6方案和capeOX方案治療晚期結(jié)直腸癌的對(duì)照研究［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2009，41（8）：19－20.

［8］ 任莉莉，魏影非，杜惠蘭.人參抗腫瘤作用研究進(jìn)展［J］.中成藥，2005，27（8）：947－950.

［9］ 李欣，萬(wàn)紅貴，盧定強(qiáng)，等.人參皂甙的抗腫瘤研究進(jìn)展［J］.生物加工過(guò)程，2003，1（2）：13－17.

［10］劉丹丹，戴娜，范婧瑩.茯苓抗腫瘤藥理作用研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2009，4（4）：291－294.