孫莎莎 呂航吉 文今福

(1.泰山醫(yī)學(xué)院動(dòng)脈粥樣硬化研究所;2.泰山醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000)

心房鈉尿肽與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

孫莎莎1呂航吉2文今福1

(1.泰山醫(yī)學(xué)院動(dòng)脈粥樣硬化研究所;2.泰山醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000)

心房鈉尿肽;高血壓;動(dòng)脈粥樣硬化;心力衰竭;心律失常

隨著人民生活水平的不斷提高和人口老齡化的加劇，心血管疾病患者如高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和心力衰竭等日益增多。心血管疾病具有發(fā)病率高、致死致殘率高、病程長、難治愈的特點(diǎn)。目前人們對(duì)于心血管疾病的研究眾多，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是一種由心房合成并貯存的活性多肽。目前ANP在心血管疾病中的作用日益受到重視，已成為心血管研究領(lǐng)域炙手可熱的內(nèi)容之一。越來越多的研究顯示［1］，ANP在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭和心律失常等心血管疾病的防治中具有重要意義。因此，本文就近年來對(duì)ANP與心血管疾病的關(guān)系研究進(jìn)展予以綜述。

1 ANP的生物學(xué)特性

鈉尿肽(natriuretic peptides，NPs)家族是一組具有利尿利鈉、舒血管、降壓、抗細(xì)胞增殖等活性的多肽［1］，主要包括ANP、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C-型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)和D-型鈉尿肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。鈉尿肽家族的第一個(gè)成員ANP是由28個(gè)氨基酸組成的具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的肽類激素(圖1)。

圖1 心房鈉尿肽(ANP)的分子結(jié)構(gòu)示意圖

ANP主要在心房肌細(xì)胞合成，以前體形式儲(chǔ)存于心房肌分泌顆粒中;其釋放受心房的機(jī)械性舒縮功能的影響，而其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類物質(zhì)也可直接刺激ANP分泌［2］。ANP在體內(nèi)代謝主要有三種途徑:內(nèi)肽酶途徑、受體介導(dǎo)途徑以及尿排出途徑。ANP是目前已知最強(qiáng)的利尿利鈉劑［3］，其作用約為呋塞米(也稱速尿)的500～1000倍;且作用發(fā)生迅速，靜脈注射后1～2 min即起反應(yīng)，5～10 min達(dá)到高峰，持續(xù)1～2 h。ANP可抑制TNF及IL-1等炎癥因子的釋放，同時(shí)阻斷活化的中性粒細(xì)胞內(nèi)超氧化物、溶酶體及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的釋放，并抑制其黏附至冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，表明ANP的冠脈內(nèi)皮保護(hù)作用與其抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)［4］。新近有報(bào)道［5］，ANP還具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解和骨骼生長的作用。

NP通過與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。NP受體(natriuretic peptide receptor，NPR)有三種，即NPR-A、NPR-B和NPR-C。NPR-A與ANP、BNP有高度親和力，而NPR-B則與CNP有高度親和力。NPR-A和NPR-B均是跨膜蛋白，廣泛分布于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等多個(gè)組織與細(xì)胞，這些受體與外配體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致第二信使-環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高，激活蛋白激酶G，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。NPR-C最早被認(rèn)為是單純的NP清除受體。ANP、BNP和CNP均可與NPR-C結(jié)合。NPR-C缺乏鳥苷酸活性，不能直接升高細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平，而通過改變循環(huán)NP水平間接調(diào)節(jié)鳥苷酸環(huán)化酶活性以及細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平。近年發(fā)現(xiàn)［6］NPR-C能發(fā)揮直接的生物效應(yīng)，NPR-C可偶聯(lián)抑制型異源三聚體的G蛋白(in-hibitory heterotrimeric G protein，Gi)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclas，AC)活性，降低胞內(nèi)環(huán)一磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)的水平，激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)。最近研究發(fā)現(xiàn)［7］與野生型小鼠相比，eNOS基因敲除小鼠收縮壓明顯升高，而且在心臟和腎臟中ANP、NPR-A和NPR-C的基因表達(dá)均有上升趨勢(shì)。提示eNOS-NO系統(tǒng)能影響NP系統(tǒng)，兩者共同參與血壓的調(diào)控作用。

2 ANP與多種心血管疾病

2.1 ANP與高血壓Macheret等［8］假設(shè)高血壓和ANP或其前體未被激活相關(guān)，課題組觀測(cè)了來自美國明尼蘇達(dá)州羅切斯特市人群的一批隨機(jī)樣本(n =2082，年齡＞45歲)，每個(gè)研究對(duì)象均接受血漿ANP檢測(cè)，進(jìn)行病史采集、臨床檢查，并根據(jù)血壓水平進(jìn)行分層。應(yīng)用線性回歸評(píng)估ANP水平在促進(jìn)高血壓進(jìn)展過程中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，慢性高血壓患者ANP合成速率明顯降低。可由此推斷，在高血壓進(jìn)展晚期階段代償性ANP生成減少。關(guān)德明［9］等人對(duì)121例輕中度原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)患者和41例血壓正常人進(jìn)行血壓、心功能、ANP含量檢測(cè)后，通過多元線性回歸分析，結(jié)果表明輕中度EH患者運(yùn)動(dòng)后血清ANP總水平升高，在其它指標(biāo)固定的情況下，射血分?jǐn)?shù)和收縮指數(shù)使ANP分泌增加，但每搏指數(shù)、左室工作指數(shù)和收縮/時(shí)間比則使ANP分泌減少。這些結(jié)果說明，ANP對(duì)EH患者的重要作用是降低心臟前后負(fù)荷，可防止心肌細(xì)胞外間質(zhì)纖維化，從而阻滯高血壓患者心功能惡化。Bulut等［10］研究表明，在EH患者中ANP的舒血管反應(yīng)性較正常對(duì)照明顯下降，導(dǎo)致血壓升高。Kim等［11］利用離體搏動(dòng)心房灌流模型發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性的乙酰膽堿通過促進(jìn)心房ANP分泌而發(fā)揮其對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。此外，內(nèi)源性的細(xì)胞色素P450過表達(dá)通過促進(jìn)心房ANP分泌能干預(yù)高血壓的發(fā)生和發(fā)展［12］。這些研究提示ANP與高血壓的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)，而且有些內(nèi)源性的物質(zhì)可參與心房ANP分泌調(diào)控。

2.2 ANP與動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclorosis，AS)是當(dāng)今社會(huì)發(fā)病率高、危害大的疾病之一。AS可導(dǎo)致動(dòng)脈管壁增厚、僵硬而失去彈性并致管腔狹窄。AS的發(fā)生是多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所引起的，這些因素包括年齡、性別、高脂血癥、糖尿病等，它們與高血壓關(guān)系亦密切。當(dāng)高血壓狀態(tài)時(shí)，由于血液對(duì)血管壁的側(cè)壓力增加，故容易造成血管內(nèi)膜拉傷，促使血漿脂質(zhì)滲入血管內(nèi)膜細(xì)胞，形成AS。當(dāng)AS狀態(tài)時(shí)，大動(dòng)脈的管壁彈性具有緩沖血壓的作用，也就是有減小脈壓差的作用。由于AS導(dǎo)致主動(dòng)脈管壁彈性降低，心臟收縮排血時(shí)主動(dòng)脈膨脹和保留部分心臟所排出血液的作用減弱，引起收縮壓增高而脈壓差增大，容易造成病變管壁向外膨隆，形成動(dòng)脈瘤，甚至血液通過破口的內(nèi)膜進(jìn)入主動(dòng)脈壁中層，形成主動(dòng)脈夾層。所以AS與高血壓兩者互為因果，AS病人60%～70%的有高血壓，而高血壓病人則患AS的幾率是正常人的4倍。卞金陵等［13］通過觀察家兔AS模型的血漿ANP含量變化，發(fā)現(xiàn)AS組血漿ANP含量明顯高于對(duì)照組，提示AS形成時(shí)血漿ANP水平顯著升高。Ichiki等［14］研究表明，ANP/cGMP系統(tǒng)與降低AS發(fā)病率的機(jī)制有關(guān)系。越來越多的研究顯示:ANP能對(duì)抗AS的發(fā)生和發(fā)展。這些觀點(diǎn)為今后防治AS及其誘導(dǎo)的冠心病、心絞痛和缺血性腦卒中等多種心腦血管疾病提供新思路。

2.3 ANP與心力衰竭Chopra等［15］研究表明，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者血漿ANP水平明顯升高，其升高的幅度與舒張功能不全嚴(yán)重程度一致。因此，血漿ANP水平升高可作為CHF診斷的指標(biāo)，也可用于估計(jì)病情及評(píng)價(jià)藥物治療反應(yīng)。有報(bào)道［16］用放射免疫分析方法測(cè)定CHF患者發(fā)病不同時(shí)期血漿ANP含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHF患者病情嚴(yán)重時(shí)血漿ANP水平最高，隨著病情的好轉(zhuǎn)而逐漸降低，表明ANP參與CHF的發(fā)生和發(fā)展。CHF與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有關(guān)。一項(xiàng)臨床研究表明［17］，CHF時(shí)外周血中ANP和內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平明顯升高，而血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensin II receptor blocker，ARB)坎地沙坦(candesartan)治療后兩者則明顯降低，顯示ANP、ET和RAAS系統(tǒng)共同參與CHF的病程。Motiwala等［18］報(bào)道，提高循環(huán)血漿中ANP水平是一種防治CHF的有效措施之一。

2.4 ANP與心律失常心律失常(arrhythmia)是臨床的常見病、多發(fā)病，主要是指心臟沖動(dòng)的頻率節(jié)律起源部位傳導(dǎo)速度與激動(dòng)次序的異常的一類病癥。在心血管系統(tǒng)疾病中，心律失常是最為嚴(yán)重的病癥之一。引起心律失常的原因很多，如各種器質(zhì)性心臟病(冠心病、心肌病等)、植物神經(jīng)系統(tǒng)興奮性改變、電解質(zhì)紊亂、麻醉、胸腔或心臟手術(shù)、某些藥物副作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。此外，老年人由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的老化也可產(chǎn)生異位興奮灶，出現(xiàn)心律失常。心律失常主要分為室顫(ventricular fibrillation，VF)和房顫(atrial fibrillation，AF)。VF為心室肌快而微弱的收縮或不協(xié)調(diào)的快速亂顫，其結(jié)果是心臟無排血，心音和脈搏消失，心、腦等器官和周圍組織血液灌注停止。高齡、高血壓、冠心病、CHF、甲狀腺功能亢進(jìn)、心臟瓣膜病等均可誘導(dǎo)AF。近年來，由于我國老齡化漸重，加上高血壓、冠心病、CHF等發(fā)生率越來越高，AF患者也顯著增多。陳東海等［19］利用放射免疫分析對(duì)102例AF患者、40例無AF患者和30例對(duì)照組的血清ANP水平測(cè)定結(jié)果顯示，AF患者血清ANP水平顯著增高，并隨心功能分級(jí)依次遞增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP改變除與疾病本身心功能狀態(tài)有關(guān)外，也可能與其并發(fā)的AF有關(guān)。血漿中ANP的半衰期是約3 min。Mitaka等［20］報(bào)道，給心血管手術(shù)患者輸入ANP(0.02 μg/kg/min，72 h)時(shí)其通過cGMP信號(hào)途徑可明顯降低心律失常的發(fā)生。ANP通過心肌電生理活動(dòng)的調(diào)控可抑制心律失常的發(fā)生和發(fā)展［21］。

3 展望

隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)等快速發(fā)展，深入研究ANP與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制對(duì)臨床評(píng)估診斷治療及預(yù)后有著重要的意義。已證實(shí)ANP通過抑制RAAS系統(tǒng)和促進(jìn)一氧化氮的釋放等途徑對(duì)心血管系統(tǒng)起諸多重要的保護(hù)作用［22］。目前，合成的ANP已經(jīng)被用于治療心血管疾病，而此種外源性的激素可以使低水平的ANP患者獲益。然而，合成的ANP存在價(jià)格昂貴等問題，長期治療給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最近本課題組研究發(fā)現(xiàn)［23］傳統(tǒng)中藥大黃的活性成分大黃素促進(jìn)心房ANP分泌的作用及機(jī)制。但至今仍缺乏有關(guān)中藥活性成分與心房ANP分泌的研究。在今后的研究中，應(yīng)篩選出更多能夠促進(jìn)心房ANP分泌的新的中藥活性成分并對(duì)其進(jìn)行深入的作用機(jī)制研究。這不僅為臨床防治多種心血管疾病提供新的理論依據(jù)，還有助于充分利用我國中藥寶庫并能發(fā)揮其巨大作用。

［1］Rubattu S，Sciarretta S，Volpe M.Atrial natriuretic peptide gene variants and circulating levels:implications in cardiovascular diseases［J］.Clin Sci，2014，127(1):1-13.

［2］Xu DY，Wen JF，Quan HX，et al.K+AChchannel activation with carbachol increases atrial ANP release［J］.Life Sci，2008，82: 1083-1091.

［3］余振球，趙連友，惠汝太，等.實(shí)用高血壓學(xué)［M］.北京:科學(xué)出版社，2007:175.

［4］Mtairag el M，Houard X，Rais S，et al.Pharmacological potentiation of natriuretic peptide limits polymorphonuclear neutrophil-vascular cell interactions［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(11):1824-1831.

［5］Moro C，Lafontan M.Natriuretic peptides and cGMP signaling control of energy homeostasis［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，304(3):H358-68.

［6］Rubattu S，Sciarretta S，Morriello A，et al.NPR-C:a component of the natriuretic peptide family with implications in human diseases［J］.J Mol Med(Berl)，2010，88(9):889-897.

［7］Yuan K，Kim SY，Oh YB，et al.Upregulation of ANP and NPRC mRNA in the kidney and heart of eNOS knockout mice［J］.Peptides，2010，31(7):1319-1325.

［8］Macheret F，Heyblein D，Costello-Boerrigter LC，et al.Human hypertension is characterized by a lack of activation of the antihypertensive cardiac hormones ANP and BNP［J］.Am Coll Cardiol，2012，60(16):1558-1565.

［9］關(guān)德明，樸晶燕，蘇亞芬.原發(fā)性高血壓患者運(yùn)動(dòng)前后心功能與ANP變化的相互關(guān)系及臨床意義［J］.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，34(3):193-195.

［10］Bulut D，Potthast R，Hanefeld C，et al.Impaired vasodilator responses to atrial natriuretic peptide in essential hypertension［J］.Eur J Clin Invest，2003，33(7):567-573.

［11］Kim HY，Cho KW，Xu DY，et al.Endogenous ACh tonically stimulates ANP secretion in rat atria［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305(7):H1050-1056.

［12］Xiao B，Li X，Yan J，et al.Overexpression of cytochrome P450 epoxygenases prevents development of hypertension in spontaneously hypertensive rats by enhancing atrial natriuretic peptide［J］.J Pharmacol Exp Ther，2010，34(3):784-794.

［13］卞金陵，方超平，周勇，等.家兔動(dòng)脈粥樣硬化血漿心房鈉尿肽含量的變化及其與血脂含量變化的關(guān)系［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1993，14(2):113-115.

［14］Ichiki T，Izumi R，Cataliotti A，et al.Endothelial permeability in vitro and in vivo:protective actions of ANP and omapatrilat in experimental atherosclerosis［J］.Peptides，2013，48:21-26.

［15］Chopra S，Cherian D，Verghese PP，et al.Physiology and clinical significance of natriuretic hormones［J］.Indian J Endocrinol Metab，2013，17(1):83-90.

［16］Del Ry S，Cabiati M，Clerico A.Natriuretic Peptide system and the heart［J］.Front Horm Res，2014，43:134-143.

［17］華寧，唐發(fā)寬，鈕煒西，等.坎地沙坦對(duì)老年充血性心力衰竭患者利鉀尿肽、心房鈉尿肽和內(nèi)皮素水平的影響［J］.心臟雜志，2009，21(6):828-831.

［18］Motiwala，S.R.and Januzzi，J.L.The role of natriuretic peptides as biomarkers for guiding the management of chronic heart failure［J］.Clin Pharm Therap，2013，93:57-67.

［19］陳東海，季乃軍，梅益斌，等.慢性心房顫動(dòng)患者血清ANP和BNP水平的變化［J］.放射免疫學(xué)雜志，2005，4:259-260.

［20］Mitaka C，Kudo T，Haraguchi G，et al.Cardiovascular and renal effects of carperitide and nesiritide in cardiovascular surgery patients:a systematic review and meta-analysis［J］.Crit Care，2011，15(5):R258.

［21］Perrin MJ，Gollob MH.The role of atrial natriuretic peptide in modulating cardiac electrophysiology.Heart Rhythm，2012，9 (4):610-615.

［22］Klaiber M，Dankworth B，Kruse M，et al.A cardiac pathway of cyclic GMP-independent signaling of guanylyl cyclase A，the receptor for atrial natriuretic peptide［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(45):18500-18205.

［23］Zhou GH，Zhang F，Wang XN，et al.Emodin accentuates atrial natriuretic peptide secretion in cardiac atria［J］.Eur J Pharmacol，2014，735C:44-51.

R541.4

A

1004-7115(2015)01-0118-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.01.050

2014-10-25)

國家自然科學(xué)基金資助(81270920)。

孫莎莎(1991-)，女，碩士研究生，研究方向:心血管藥理學(xué)。

文今福(1965-)，女，博士，教授，研究方向:心血管藥理學(xué)，E-mail:jfwen@tsmc.edu.cn。