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“孤兒”一詞，通常意味著某個(gè)不知曉其父母的小孩。其實(shí)，研發(fā)孤兒藥也需要確認(rèn)許多撲朔迷離的罕見病致病機(jī)理，需要進(jìn)行多學(xué)科、跨領(lǐng)域聯(lián)合研究，需要更加緊密的患者信息收集、疾病診斷、研發(fā)政策扶持和審批機(jī)制。此外，孤兒藥由于研發(fā)成本高昂，導(dǎo)致其售價(jià)昂貴，也需要良好的商業(yè)保險(xiǎn)政策來支付天價(jià)的治療費(fèi)用。

與常規(guī)藥品研發(fā)相比，孤兒藥研發(fā)缺乏足夠的患者數(shù)量來進(jìn)行研究、施行臨床實(shí)驗(yàn)，且研發(fā)的失敗率更高。即便該類藥物研發(fā)成功，供給患者的人數(shù)也相當(dāng)有限。因此，我們不得不從定價(jià)、專利保護(hù)期限等多方面保證孤兒藥研發(fā)者的利益，否則不足以鼓勵(lì)更多的資金和頂尖人才進(jìn)入這一領(lǐng)域。事實(shí)上，要判斷一個(gè)國家的醫(yī)療發(fā)展水平是否領(lǐng)先全球，從罕見病診斷、孤兒藥研發(fā)等領(lǐng)域就可以窺斑見豹。

國家支持

基于孤兒藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)狀，各個(gè)國家紛紛給予了政策支持。美國是世界上第一個(gè)對孤兒藥實(shí)施特別管理制度的國家。美國食品藥品監(jiān)督管理局在1982年就設(shè)立了孤兒藥產(chǎn)品開發(fā)辦公室，并于1983年頒布了孤兒藥法案，正式實(shí)施針對孤兒藥的特殊管理。1985年，日本緊跟美國步伐，開始對孤兒藥的研發(fā)給予支持，并在1993年制定了《罕見病用藥管理制度》，增加了針對孤兒藥的管理內(nèi)容，包括研究的全過程可享受基金資助、減稅、優(yōu)先審批、藥品再審查時(shí)間延長及國家健康保險(xiǎn)支付上的優(yōu)惠等。2000年，歐洲設(shè)立了孤兒藥委員會(huì)，負(fù)責(zé)評審作為罕見病治療、預(yù)防和診斷的藥物。

雖然目前在中國大陸，仍沒有針對孤兒藥出臺(tái)具體法規(guī)和設(shè)置管理部門，但在不少政府文件中卻明確了孤兒藥的特殊地位。近期也有媒體報(bào)道，2015年即將修訂出爐的《藥品管理法》及實(shí)施條例將加入孤兒藥定義等內(nèi)容，屆時(shí)孤兒藥將可以通過醫(yī)保、商業(yè)醫(yī)保、大病救助以及慈善組織實(shí)現(xiàn)收支平衡，這對患者來說無疑是一大利好。

其實(shí)在計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)代，中國已經(jīng)有一些孤兒藥產(chǎn)品，例如治療尿崩癥的長效尿崩停和有機(jī)磷農(nóng)藥的解毒藥氯解磷定等，它們基于當(dāng)時(shí)的定點(diǎn)生產(chǎn)、專門儲(chǔ)備、統(tǒng)一配送和定期報(bào)廢的行政制度而存在。但在市場經(jīng)濟(jì)時(shí)代，孤兒藥反而因?yàn)闆]有政策的扶持，導(dǎo)致藥品研發(fā)者缺乏生產(chǎn)積極性，國內(nèi)藥企研發(fā)孤兒藥的熱情也因此受到制約。

市場選擇

與相對冷落的國內(nèi)環(huán)境相比，近十年來，孤兒藥的研發(fā)開始成為各大跨國藥企的重點(diǎn)研發(fā)目標(biāo)。相關(guān)法案的保障、巨大的市場利益驅(qū)動(dòng)和科技人員的不懈努力，造就了海外研發(fā)孤兒藥的熱潮。

一些進(jìn)口藥在無國內(nèi)臨床試驗(yàn)的情況下可以獲得條件性批準(zhǔn)，利用這一政策優(yōu)勢，國外孤兒藥產(chǎn)品進(jìn)入中國市場的速度越來越快，基本上國內(nèi)的孤兒藥市場都被國外產(chǎn)品壟斷。但可惜的是，目前國內(nèi)孤兒藥的評審時(shí)間長，發(fā)展非常困難。更關(guān)鍵的是，國內(nèi)市場定價(jià)和支付能力可能才是制約國內(nèi)孤兒藥發(fā)展的關(guān)鍵，而改變這一窘境顯然不是一朝一夕能夠做到的。此外，研發(fā)者對于孤兒藥產(chǎn)品的一些誤解也助推了這一局面的形成。

由于單種孤兒藥可以適用的患者較少，往往會(huì)令大家誤以為其經(jīng)濟(jì)效益低下，但事實(shí)上，除了研發(fā)經(jīng)費(fèi)高昂和研發(fā)難度較大外，孤兒藥的生產(chǎn)成本并不一定很高。相反，研發(fā)者還可能因此收獲巨大的經(jīng)濟(jì)效益。美國健贊公司就因研發(fā)孤兒藥而躋身于全球生物科技公司巨頭的行列，而亞歷克松和比亞馬林等孤兒藥的研發(fā)公司更是令投資者趨之若鶩。

其實(shí)，一個(gè)好的孤兒藥產(chǎn)品往往能拯救一個(gè)瀕臨破產(chǎn)的海外藥企，“逆襲”的故事也在不斷精彩上演中。美國食品藥品監(jiān)督管理局為孤兒藥物的注冊提供了快速通道程序，研發(fā)和生產(chǎn)孤兒藥的企業(yè)還能享有減稅及7年市場獨(dú)占權(quán)等優(yōu)惠政策。而歐盟的孤兒藥法案則規(guī)定，一旦某種藥物被選定為孤兒藥，即使該種疾病的患病率或批準(zhǔn)時(shí)間的條件超出了罕見病定義的門檻，其研發(fā)工作依然能獲得相應(yīng)的保護(hù)和優(yōu)待。

開創(chuàng)歷史

目前，全球孤兒藥研發(fā)的一個(gè)重要方向是基因治療研究。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，從1989年國際上開展第一例人體基因治療開始，截止到2015年1月，國際上的基因治療方案已經(jīng)超過2100項(xiàng)。

20世紀(jì)80年代，美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分?；蛑委熤行闹魅蜫ude Salmuski，率先利用腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus， AAV）作為基因治療載體。Salmuski表示，AAV的幾個(gè)特性，使得它成為一種相當(dāng)有效的基因治療載體。首先，AAV的DNA很少會(huì)整合到宿主的基因組中，這減少了基因整合的促癌性突變風(fēng)險(xiǎn)。相反，AAV的潛藏性能，使其可以作為染色體外的DNA片段繼續(xù)存在。此外，AAV對人類是不致病的。

我國的第一個(gè)基因治療臨床方案是在1992年，由上海復(fù)旦大學(xué)薛京倫教授操作的，他開展了兩例體外（ex vivo）基因轉(zhuǎn)移治療血友病B型的臨床試驗(yàn)。雖然基因治療也曾得到過國家863、973等重大科技計(jì)劃的支持，但由于起步時(shí)間較晚，我們與世界領(lǐng)先水平相比，仍處于落后地位，且差距不小。盡管在2003年，中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)了第一個(gè)AAV載體介導(dǎo)的基因治療藥物——AAV2-hFIX注射液，治療血友病B進(jìn)入一期臨床階段，不過在此后十多年里，我國再無AAV載體基因治療進(jìn)入臨床。但在同期，國際AAV載體基因治療發(fā)展卻如火如荼，成為研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域。

2013年，歐盟批準(zhǔn)了AAV載體基因藥物Glybera上市，這一消息無疑是一枚重磅炸彈。Glybera是全球首個(gè)上市的基因治療藥物，可以用于治療一種極其罕見的遺傳性疾病——脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）。它利用AAV復(fù)制了一個(gè)功能性的LPL基因，并傳遞給骨骼肌，從而移除了病毒基因。雖然該藥物的市場價(jià)格非常高昂（每名患者需要支付125萬歐元，約合820萬人民幣），但由此引起的各路研發(fā)者對于孤兒藥的關(guān)注，卻是有目共睹。此后，一系列罕見病基因治療藥物的研發(fā)工作紛紛取得突破，將基因治療帶入了新時(shí)代，各類孤兒藥也如雨后春筍般相繼問世。

隨著基因測序和診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，人類發(fā)現(xiàn)了越來越多的遺傳病基因，單基因遺傳病是天然的人類疾病模型，而基因治療則是一種精準(zhǔn)的靶向治療方式。目前，人類已在載體技術(shù)、基因表達(dá)和替代技術(shù)、基因定點(diǎn)糾錯(cuò)技術(shù)、基因遞送技術(shù)等方面取得了巨大進(jìn)步。如果從單基因遺傳病入手，我們甚至可以將此技術(shù)擴(kuò)展應(yīng)用于其他更為復(fù)雜的疾病。

其實(shí)，孤兒藥的研發(fā)與我們每個(gè)人都息息相關(guān)，即使你的周圍沒有罕見病患者。如果我們能通過對孤兒藥的研發(fā)解開人類疾病與健康的奧秘，那么就能將這些技術(shù)推廣到各類常見病癥的研究之中。孤兒藥的研發(fā)就好比藥物研發(fā)皇冠上的寶石，而醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步和提高則得益于對罕見病的認(rèn)知和不斷探索。