董道松，萬成福，劉 妍，于 雪，趙 林，奚 奇，宋 濤

加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療腦卒中后中樞性疼痛的臨床觀察

董道松，萬成福，劉 妍，于 雪，趙 林，奚 奇，宋 濤*

目的 觀察加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療腦卒中后中樞性疼痛的臨床效果，為臨床治療此類疼痛提供一種可行的治療方法。方法 24例診斷為腦卒中后中樞性疼痛的患者隨機(jī)分為2組：單用加巴噴丁治療組(A組)和加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療組(B組)，每組12例。A組給予加巴噴丁口服，最終劑量為1 800 mg/d；B組患者除給予相同劑量的加巴噴丁外，另外給予度洛西汀60 mg qd早餐時(shí)口服。均連續(xù)用藥8周，記錄兩組患者治療前及治療后2、4、8周的疼痛評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分，并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后各觀察時(shí)間點(diǎn)，兩組患者疼痛評(píng)分均下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；生活質(zhì)量評(píng)分均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間比較：在第4周以及第8周，B組治療效果明顯優(yōu)于A組(P<0.05)。藥物不良反應(yīng)方面兩組未見明顯差異。結(jié)論 加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療腦卒中后中樞性疼痛較單用加巴噴丁療效好，且未見不良反應(yīng)的增加。

腦卒中后中樞性疼痛；加巴噴?。欢嚷逦魍?/p>

0 引言

腦卒中后中樞性疼痛(Central post-stroke pain,CPSP)為腦卒中后出現(xiàn)的自發(fā)性疼痛，伴有感覺過敏和痛覺超敏，為一種典型的神經(jīng)病理性疼痛。腦卒中患者約有8%～35%[1-3]發(fā)生CPSP，是較為常見的中樞性疼痛。CPSP目前沒有特別有效的治療方法，藥物治療為首選。其中抗驚厥類藥物及抗抑郁類藥物為一線治療用藥[4]。度洛西汀是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，主要用于治療抑郁癥，同時(shí)也被國際疼痛學(xué)會(huì)(International Association for the Study Pain，IASP)推薦用于治療神經(jīng)病理性疼痛。目前國內(nèi)加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療CPSP的有效性和安全性方面的研究比較少，因此,我們將兩種藥物聯(lián)用與單用加巴噴丁治療CPSP進(jìn)行有效性和安全性方面的比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集我院疼痛科2012年6月至2014年8月收治的24例診斷為腦卒中后中樞性疼痛的患者，其中男13例，女11例，年齡(65.7±7.1)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)CT或MRI確診均有腦卒中病史；②腦卒中后1～3個(gè)月開始出現(xiàn)疼痛，且疼痛影響睡眠；③疼痛性質(zhì)為自發(fā)性，伴有感覺異常和痛覺過敏，疼痛部位難以描述，性質(zhì)可為灼燒樣、針刺樣、蟻?zhàn)邩?，查體有溫度覺、觸覺異常改變。

1.2 分組 將研究對(duì)象簡單隨機(jī)分為2組：單用加巴噴丁治療組(A組)、加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療組(B組)，每組12例。進(jìn)組之前簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 藥品名稱及規(guī)格 加巴噴丁膠囊，0.3 g/粒(生產(chǎn)批號(hào)：H20051068，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)；鹽酸度洛西汀腸溶膠囊，60 mg/粒(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110320，Eli Lilly and Company，美國)。

1.4 治療方法 A組患者給予加巴噴丁口服，給藥方法：第1天晚0.3 g口服，第2天中、晚各0.3 g口服，從第3天開始，早、中、晚各0.3 g口服，逐漸加量至0.6 g 3次/d口服。B組患者除給予加巴噴丁外，另外給予度洛西汀60 mg 1次/d早餐時(shí)口服。兩組用藥時(shí)間均為8周。

1.5 療效評(píng)價(jià) 兩組均采用視覺模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale/Score，VAS)和生活質(zhì)量評(píng)分(Karnofsky評(píng)分)對(duì)患者疼痛的改善及生活質(zhì)量的改善提供依據(jù)，并且記錄不良反應(yīng)。VAS評(píng)分：0分完全無痛；1～3分輕度疼痛，不影響日?；顒?dòng)；4～7分中度疼痛，影響睡眠時(shí)為5分以上；8～10分劇烈疼痛。生活質(zhì)量評(píng)分為0～100分，得分越高，生活質(zhì)量越高。兩組分別在治療前，治療后2、4、8周采集相關(guān)評(píng)分并進(jìn)行組內(nèi)及組間的比較。

疼痛緩解程度：VAS評(píng)分為0時(shí)完全緩解，VAS評(píng)分降低幅度大于75%為明顯緩解，降低幅度50%～74%為中度緩解，降低幅度25%～49%為輕度緩解，降低幅度低于24%或上升時(shí)為無緩解。治療有效率=(完全緩解+明顯緩解+中度緩解)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。 不良反應(yīng)的觀察：仔細(xì)觀察并記錄用藥后有無不良反應(yīng)的發(fā)生，如頭暈、嗜睡、胃腸道反應(yīng)、便秘及周圍性水腫等。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組一般資料比較 兩組患者治療前年齡、體重、病程長短比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 患者一般情況比較

2.2 兩組VAS評(píng)分與生活質(zhì)量評(píng)分比較 A組中，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)(2周、4周、8周)VAS評(píng)分與治療前相比較，評(píng)分均有明顯下降，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；B組中3個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分與治療前相比較，亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間比較，治療前A組與B組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2周A組與B組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。治療后4周、8周時(shí)，A組與B組VAS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

兩組生活質(zhì)量評(píng)分(Karnofsky評(píng)分)的結(jié)果與VAS評(píng)分結(jié)果相同，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療后A組、B組Karnofsky評(píng)分均有明顯提高，見表3。

表2 治療前后VAS評(píng)分變化情況比較(n=24)

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較,P<0.05

表3 治療前后Karnofsky評(píng)分變化情況比較(n=24)

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較,P<0.05

2.3 療效比較 單用加巴噴丁以及加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療CPSP對(duì)于緩解疼痛以及提高生活質(zhì)量均有不同程度的效果，單用加巴噴丁有效率為66.7%(8/12)，聯(lián)合用藥有效率為83.3%(10/12)。在治療后2周，兩組之間VAS評(píng)分以及生活質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療效果相當(dāng)；但在治療4周之后，聯(lián)合用藥組顯示出較單用加巴噴丁組更優(yōu)異的臨床效果。

2.4 不良反應(yīng)比較 治療過程中，兩組患者都有頭暈、嗜睡、口干的不良反應(yīng)，其中A組出現(xiàn)4例(33.3%)，B組出現(xiàn)5例(41.7%)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如外周水腫。

3 討論

腦卒中后中樞性疼痛為腦卒中后出現(xiàn)的疼痛，是較為常見的中樞性疼痛，也是目前公認(rèn)的了解最少的腦卒中后的并發(fā)癥。63%的CPSP多發(fā)生在腦卒中后1個(gè)月，且32%的患者為重度疼痛[2,5]。疼痛不僅影響患者的情緒，對(duì)患者的康復(fù)治療也產(chǎn)生了極為不利的影響。CPSP多為自發(fā)性且伴有感覺過敏和痛覺超敏，為一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，疼痛可持續(xù)存在或間歇性發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、觸摸、溫度變化、情緒均可引起疼痛發(fā)作。患者大多無法準(zhǔn)確定位疼痛位置，疼痛可散在分布于面部、上肢、腹部，也可位于整個(gè)半身。

CPSP的機(jī)制目前仍不清楚，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的傳導(dǎo)通路上幾乎任何部位的病理損害都有產(chǎn)生中樞性疼痛的可能，但不能簡單地用傷害性沖動(dòng)傳入模式及疼痛的閘門機(jī)制解釋中樞性疼痛[6]。CPSP目前沒有特別有效的治療方法，神經(jīng)調(diào)控可能是一種潛在的比較好的治療方法[7]，但目前藥物治療為首選。治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物中抗驚厥藥、抗抑郁藥為一線用藥[8]。本研究中選擇的抗驚厥藥加巴噴丁以及抗抑郁藥度洛西汀均為IASP推薦的治療用藥。

加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制仍然不清楚，但大多數(shù)觀點(diǎn)傾向于其對(duì)NMDA受體和鈣通道拮抗兩種機(jī)制[9-10]，有明顯抑制外周神經(jīng)的異常放電以及抗痛覺過敏效應(yīng)。臨床上主要用來治療神經(jīng)病理性疼痛，且取得較好的臨床效果。其在體內(nèi)不代謝，無肝藥酶特性，與血漿蛋白結(jié)合率很低，因此其臨床使用非常安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，患者耐受性非常好，聯(lián)合用藥無明顯藥物相互作用，能長期服用。

度洛西汀是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，主要用于治療抑郁癥，是新型的抗抑郁藥物，其對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的抑制作用較文拉法辛強(qiáng)數(shù)倍，且對(duì)體內(nèi)其他60余種神經(jīng)遞質(zhì)以及鈉、鉀、鈣離子通道無明顯作用[11-12]，因此度洛西汀不良反應(yīng)少且輕微[13]。其日服藥1次，患者依從性較高。度洛西汀鎮(zhèn)痛機(jī)制可能為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的抑制作用，減少了脊髓內(nèi)傷害性感受通路信號(hào)的傳遞，體外試驗(yàn)顯示，當(dāng)僅僅抑制一條通路時(shí)，鎮(zhèn)痛作用減弱[14]。一系列臨床試驗(yàn)證明，度洛西汀有明顯的直接鎮(zhèn)痛作用且不依賴其抗抑郁作用，能提高痛閾及提升機(jī)體抗痛能力，并打破“疼痛-焦慮-抑郁-疼痛”的惡性循環(huán)[15-16]，患者疼痛程度越高，度洛西汀的止痛作用越強(qiáng)大。

度洛西汀的推薦劑量為60 mg/d,但120 mg/d可能更有效,最常見的不良反應(yīng)為惡心。患者在早餐時(shí)口服度洛西汀可能有效減少惡心的發(fā)生率[17]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]，采用抗抑郁劑聯(lián)合治療對(duì)慢性疼痛具有較好療效，同時(shí)也被IASP推薦用于治療神經(jīng)病理性疼痛。

本研究中單獨(dú)應(yīng)用加巴噴丁治療CPSP時(shí)，總有效率為66.7%(8/12)，而聯(lián)合度洛西汀時(shí)總有效率能達(dá)到83.3%(10/12)，高于文獻(xiàn)報(bào)道的加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的總體有效率，略高于中樞痛藥物治療的有效率，可能與本研究樣本量少有直接關(guān)系。在治療后4、8周，與單用加巴噴丁相比，聯(lián)合用藥更加能顯著地減輕疼痛并提高生活質(zhì)量(P<0.05)。但是即使是聯(lián)合用藥組，其在治療后第4周、第8周的VAS評(píng)分仍分別為3.9±1.0、3.1±1.0，疼痛程度依然為中度或以上疼痛(2/12)。關(guān)于不良反應(yīng)方面，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯增加，患者耐受性依然較好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

總之，加巴噴丁聯(lián)合度洛西汀治療CPSP較單用加巴噴丁療效佳，患者耐受性好，安全性較高，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，是臨床治療CPSP的一種較好的治療方案。中樞性疼痛，包括腦卒中后中樞性疼痛目前在臨床治療上仍然比較棘手，需要更多的研究以及新藥的開發(fā)。

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Clinical observation on the effect of gabapentin combined with duloxetine in the treatment of central post-stroke pain

DONG Dao-song,WAN Cheng-fu,LIU Yan,YU Xue,ZHAO Lin,XI Qi,SONG Tao*

(Department of Pain Medicine,The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Objective To observe the clinical effect in patients with central post-stroke pain after orally administered gabapentin and duloxetine,as a feasible treatment measure for the patients with central post-stroke pain.Methods 24 patients with central post-stroke pain were divided into two groups randomly,group A was treated with gabapentin and group B was orally administered gabapentin and duloxetine.The dosage of gabapentin in patients of the two groups were both 1 800 mg daily.In addition, group B was given duloxetine 60 mg once daily orally at breakfast.The course of treatment lasted for 8 weeks.The analgesic effect,quality of life before treatment and at 2 weeks,4 weeks and 8 weeks after treatment were evaluated,and the adverse reactions in the course of treatment was recorded.Results The VAS scores of the two groups decreased at 2,4 and 8 week after treatment,and the quality of life was improved (P<0.01) .At 4 weeks and 8 weeks after treatment,the clinical efficacy of group B was better than that of group A.No significant difference was found in adverse reactions between the two groups.Conclusion The combination of gabapentin and duloxetine is effective and safe for the patients with central post-stroke pain.

Central post-stroke pain; Gabapentin; Duloxetine

2014-12-10

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽 110001

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81271371)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503005

*通信作者