李 萌，戎佩佩，吳 玥,楊 健，龔虹云，宋金春

長期使用以脂肪乳為基質(zhì)的藥物致Ⅲ/Ⅳ度血小板下降三例

李 萌a，戎佩佩a，吳 玥a,楊 健a，龔虹云b，宋金春a

1例長期使用中長鏈脂肪乳、氟比洛芬酯的鼻咽癌患者，在未做放化療期間發(fā)生Ⅳ度血小板減少，未停藥情況下輸注血小板、升血小板藥物無效；1例長期使用欖香烯脂肪乳的肺癌患者Ⅲ度血小板減少，輸血小板后恢復(fù)，再次使用氟比洛芬酯、中長鏈脂肪乳后血小板Ⅱ度減少；1例食管癌患者使用欖香烯后血小板逐日下降至Ⅲ度，停藥后漸升，再次使用又下降。這4種藥物皆含有脂肪乳，提醒醫(yī)生關(guān)注長期使用脂肪乳引起血小板下降的現(xiàn)象。

血小板減少；中長鏈脂肪乳；氟比洛芬酯；康萊特；欖香烯；脂肪超載綜合征

0 引言

我院抗腫瘤藥物專業(yè)臨床藥師工作始于2011年，除了參與治療方案調(diào)整、藥學(xué)監(jiān)護(hù)、用藥教育、藥學(xué)會(huì)診外，在藥源性疾病的識(shí)別方面同樣發(fā)揮了重要作用。本文報(bào)道了3例Ⅲ度、Ⅳ度血小板減少案例，查閱有記錄的完整病史，分析血小板減少原因，以防止類似事件的發(fā)生。

1 病例資料

患者1，男，54歲。因“鼻咽癌綜合治療1年余”入院?；颊?012年病理診斷非角化鱗狀細(xì)胞癌，2012年6月18日給予吉西他濱1.6 g d 1,8+奈達(dá)鉑40 mg d 1,2,3化療，出現(xiàn)2級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低(美國國立癌癥研究院血小板計(jì)數(shù)降低分級(jí)[1]：1級(jí)<正常值下限～75.0×109/L；2級(jí)<75.0～50.0×109/L；3級(jí)<50.0×109/L～25.0×109/L；4級(jí)<25.0×109/L)，白介素-11可恢復(fù)。7月12日給予上述方案化療，出現(xiàn)1級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低，8月2日自行恢復(fù)。12月27日給予上述方案化療、加用氟比洛芬酯7 d，出現(xiàn)4級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低。輸血小板后，2013年1月18日恢復(fù)。3月12日髂骨轉(zhuǎn)移灶放療，4月24日起未做放化療，脂肪乳靜滴25 d、氟比洛芬酯先后使用共43 d，出現(xiàn)4級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低。輸入血漿、白介素-11治療，僅能緩解至2級(jí)血小板計(jì)數(shù)減少。5月25日起使用15 d的脂肪乳，14 d的氟比洛芬酯，出現(xiàn)4級(jí)血小板計(jì)數(shù)減少。輸入白介素-11、血小板、血漿后，依然存在4級(jí)血小板計(jì)數(shù)減少。6月7日起使用24 d的脂肪乳。輸入血小板血漿、白介素-11后，依然存在4級(jí)血小板計(jì)數(shù)減少。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、傳染病等。否認(rèn)煙酒史，否認(rèn)家族、藥物過敏史。體檢：T 37.2 ℃，BP 102/69 mmHg，R 20次/min，P 78次/min。肝腎功能、電解質(zhì)無明顯改變。

患者2，男，71歲，2013年1月因“劍突下胸腹部疼痛”行胸部CT，示：右上肺占位，行楔形切除術(shù)，病理示腺癌。否認(rèn)高血壓、糖尿病、傳染病等。否認(rèn)煙酒史，出生生長于原籍，無血吸蟲病等流行病史。否認(rèn)家族、藥物過敏史。體檢：T 36.6 ℃，BP 109/78 mmHg，R 19次/ min，P 80次/ min。行4個(gè)周期(3月18-6月18日)培美曲塞0.8 g+NS 250 mL和奈達(dá)鉑60 mg+NS 100 mL d 1,2方案化療?；颊呙恐芷诨熀笱“澧穸葴p少，白介素-11降低，升血小板治療后可恢復(fù)。2013年10月，因“胸悶”行胸片，提示胸腔積液，胸腔內(nèi)注射洛鉑50 mg、A群鏈球菌5KE，使用27 d康萊特注射液，出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少，輸血漿、濃縮紅細(xì)胞后，12月15日恢復(fù)至185×109/L，26日發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，拒絕化療，使用氟比洛芬酯28 d、10 d止痛，7 d中長鏈脂肪乳營養(yǎng)。血小板再次2級(jí)減少。

患者3，男，51歲，因“食管癌肝肺轉(zhuǎn)移化療后7月余”入院。否認(rèn)高血壓、糖尿病、傳染病等。否認(rèn)煙酒史，出生生長于原籍，無血吸蟲病等流行病史。否認(rèn)家族、藥物過敏史。體檢：T 36.5 ℃，BP 110/76 mmHg，R 20次/min，P 83次/min。行中藥欖香烯抗腫瘤姑息治療，2013年12月10日入院初期血小板正常，隨著欖香烯的使用，逐漸出現(xiàn)3級(jí)血小板減少，停用欖香烯后，2014年1月24日升至1級(jí)血小板減少；4月14日血小板正常，4月14日-4月26日、4月28日-5月2日再次使用欖香烯(無放化療)，5月5日、5月20日血小板再次出現(xiàn)1級(jí)、2級(jí)下降。

參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評(píng)分法(表1)，對3例患者不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分。可知，患者1：是、是、是、是、否，肯定是藥品不良反應(yīng)；患者2：是、是、是、情況不明、否，很可能是藥品不良反應(yīng)；患者3：是、是、是、是、否，肯定是藥品不良反應(yīng)。

表1 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評(píng)分法

2 討論

氟比洛芬酯由磷脂、脂肪油為載體[2]；康萊特注射液的主要成分是薏苡仁油脂，其中三酰甘油為主要組成(>85%)[3]；欖香烯是溫莪術(shù)揮發(fā)油制得的乳劑，屬活血化瘀類[4]。3例患者所用的中長鏈脂肪乳、氟比洛芬酯、康萊特、欖香烯皆含脂肪乳，后者可引起血小板凝結(jié)，降低血小板黏著性，抑制血小板功能，使其破壞增加，血小板計(jì)數(shù)降低[5]。長期使用中長鏈脂肪乳可引起以血小板減少為表現(xiàn)的脂肪超載綜合征或單純血小板減少[5-6]。有報(bào)道，將32例患者分為術(shù)前給藥氟比洛芬酯組(11例)、術(shù)中給藥氟比洛芬酯組(11例)、健康人組(10例)。給藥0.5 h后，血小板聚集功能均受到抑制，6 h后未恢復(fù)。24 h后3組僅1例、2例、4例受試者血小板聚集功能恢復(fù)[7]。比較30例試驗(yàn)前血小板計(jì)數(shù)無差異的康萊特癌癥患者組和對照癌癥患者組，滴注20 d康萊特注射液后，康萊特組血小板計(jì)數(shù)比對照組明顯減少[8]。欖香烯影響骨髓造血干細(xì)胞的分化，使血小板減少，臨床有牙齦、皮下、消化道、呼吸系統(tǒng)出血的不良反應(yīng)[4]。欖香烯與化療聯(lián)用不能明顯提高腫瘤緩解率和疾病控制率[9]。從病例資料得知，升血小板藥物、輸入血小板對于上述3例單純因放化療導(dǎo)致的血小板計(jì)數(shù)降低患者是有效的，但在未停用上述藥物的情況下，升血小板、輸入血小板治療無效。脂肪乳(卡路)、氟比洛芬酯(凱紛)、康萊特注射液、欖香烯說明書的“注意事項(xiàng)”項(xiàng)下皆有“長期使用需注意監(jiān)測血常規(guī)/血小板計(jì)數(shù)、肝功能”的同類警示。除了脂肪乳這一賦形劑，氟比洛芬等主藥是否與該不良事件有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

[1] 美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部,國立衛(wèi)生研究院,國家癌癥研究所.常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版.

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Grade Ⅲ/Ⅳ thrombocytopenia induced by drug with fat emulsion as stroma: 3 case reports

LI Menga,RONG Pei-peia,WU Yuea,YANG Jiana,GONG Hong-yunb,SONG Jin-chuna

(a.Department of Pharmacy,b.Center of Oncology,Wuhan University,Renmin Hospital,Wuhan 430060,China)

The grade Ⅳ thrombocytopenia appeared on a nasopharyngeal carcinoma patient with long-term use of medium and long chain fat emulsion and flurbiprofen without radiotherapy and chemotherapy.Platelet transfusions,elevating platelet drugs were invalid without stopping the drugs,the patient’s granulocyte,monocyte was normal.The grade Ⅲ thrombocytopenia occurred on a lung cancer patient with long term use of elemene.It recovered by platelet transfusion whereas grade Ⅱ thrombocytopenia after flurbiprofen and long chain fat emulsion used again.The platelet of esophageal cancer patient decreased day by day to Ⅲ degree using elemene,increased withdrawal the drug and declined when using again.Fat was contained in the 4 kinds of drugs.Clinical pharmacist reminded doctors about fat overload syndrome caused by long term use of fat emulsion.

Thrombocytopenia;Medium and long chain fat emulsion;Flurbiprofen axetil;Kanglaite injection;Elemene;Fat overload syndrome

2014-07-17

武漢大學(xué)人民醫(yī)院a.藥學(xué)部，b.腫瘤中心，武漢430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201502025