翁志媛，張又祥，肖 雪，羅梅娟

高劑量阿米卡星在PICU敗血癥患兒體內(nèi)藥代動力學的初步研究

翁志媛，張又祥，肖 雪，羅梅娟

目的 初步探討5 mg/kg阿米卡星在PICU患兒體內(nèi)的藥代動力學和血液動力學的關(guān)系。方法 納入符合條件的30例革蘭陰性敗血癥患兒進行阿米卡星藥物治療研究，通過非房室模型計算每例患兒的阿米卡星的藥代動力學。結(jié)果 阿米卡星在革蘭陰性敗血癥患兒體內(nèi)平均藥物分布為(0.36±0.07)L/kg，平均血液清除率為(3.88±0.97)mL/(min·kg)。肌酐清除率(CCR)與血清肌酸酐(SCr)相關(guān)性差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 對PICU患兒應(yīng)用高劑量阿米卡星(≥25 mg/kg)需要考慮敗血癥對血液動力學的影響，要密切監(jiān)測敗血癥患兒血藥濃度變化。

阿米卡星；藥代動力學；敗血癥；重癥患兒；高劑量

0 引言

重癥感染患兒的治療對于PICU醫(yī)生是一個巨大挑戰(zhàn)。重癥患兒感染具有高發(fā)病率和高死亡率的特點[1-2]。阿米卡星是氨基糖苷類抗菌藥物，在重癥敗血癥和膿毒性休克患兒的治療中具有重要的作用，在PICU中廣泛應(yīng)用于治療危及生命的G-菌感染，具有良好的治療效果[3-6]。阿米卡星具有與其他氨基糖苷類藥物不同的結(jié)構(gòu)，更適于治療嚴重的感染。阿米卡星不會被普通細菌酶和低耐藥性細菌所激活[7]。其藥代動力學(PK)和藥效學(PD)的關(guān)系與其他氨基糖苷類相似，具有劑量依賴性，藥效具有濃度依賴性[8]。氨基糖苷類藥物的藥代動力學在PICU敗血癥患兒體內(nèi)可能產(chǎn)生變化，進而影響患兒體內(nèi)有效藥物濃度[9]。因此，臨床上評估阿米卡星劑量，普通人群的劑量-年齡關(guān)系不適用于重癥患兒。這些新的藥代動力學變化可能使阿米卡星的抗感染效果受到嚴重影響。因此，對于PICU敗血癥患兒，最佳的阿米卡星劑量可能高于常規(guī)劑量[10]。雖然已有氨基糖苷類藥物代謝動力學研究[7,11-12]，但是，高劑量的阿米卡星應(yīng)用于PICU敗血癥患兒體內(nèi)的藥代動力學研究很少[10-13]。另外，由于PICU患兒可以具有不同的種族，患有不同疾病，關(guān)于氨基糖苷類藥物代謝動力學資料的解釋和指導實際臨床應(yīng)用比較復雜[14-15]。因此，本研究初步探討首劑量5 mg/kg阿米卡星在重癥敗血癥患兒體內(nèi)的代謝動力學和血液動力學的關(guān)系，為此藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月至2013年7月來我院PICU住院的30例嚴重敗血癥患兒。本項研究已經(jīng)通過人與動物醫(yī)學研究倫理學委員會的批準，每例患兒監(jiān)護人被告知研究目的，并簽署知情同意書。納入標準：住院日期2012年1月至2013年7月；入院年齡≤28 d；符合全國統(tǒng)一新生兒敗血癥診斷標準；>1次血培養(yǎng)G-菌陽性；排除標準：大面積燒傷患兒(>20%體表面積)，腹水，腎功能不全(肌酐清除率<60 mL/min)，耳蝸前庭功能異常，重癥肌無力，氨基糖苷類藥物過敏，腦膜炎，心內(nèi)膜炎，免疫缺陷，氨基糖苷類藥物治療超過2周者。根據(jù)抗菌藥物治療的經(jīng)驗，首劑量5 mg/kg阿米卡星靜脈注射超過60 min，可以聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺類或者青霉素類抗菌藥物。

1.2 血藥濃度檢測 在靜脈輸液的0、0.25、0.5、1.5、4.0、8.0、12.0、18、24 h時，通過輸液裝置對每例患兒采集5 mL血液標本(不加抗凝劑)，當血液完全凝集后(15～30 min)，在4 ℃下進行離心，收集血清放入-80 ℃冰箱保存。通過熒光偏光免疫測定法，應(yīng)用TDx分析儀(Germany)檢測血清中阿米卡星的藥物濃度。根據(jù)儀器使用說明，儀器檢測的低限值是0.6 mg/L，低濃度時(5 mg/L)、中等濃度(15 mg/L)和高濃度(30 mg/L)的精確度分別是3.18%、2.62%和2.50%。

1.3 數(shù)據(jù)收集整理 記錄所有患兒住院的基本信息，包括:年齡、性別、體重(TBW),根據(jù)APACHE Ⅱ(The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)對疾病進行嚴重性分級[16]，記錄中心靜脈壓(CVP)，并進行入院和24 h后各項實驗室檢查：全血細胞計數(shù)(CBC),血清肌酸酐(SCr)，血尿素氮(BUN)，肝功能實驗，電解質(zhì)檢測等。通過Cockcroft and Gault 方程式評估肌酸酐清除率(CrCl)[17]。

1.4 藥代動力學檢測 應(yīng)用Non-compartmental模型分析每例患兒阿米卡星的藥物代謝動力學的各個指標[18]，藥物分布的總?cè)萘縑d(Total volume of distribution)，總體清除率Cl(Total body clearance),代謝半衰期(t1/2)，24 h內(nèi)曲線下面積AUC(Area under the curve)，峰值(完全輸液阿米卡星30 min后的濃度)，波谷(開始輸液24 h后的濃度)。國外有研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測Vd平均值0.4 L/kg、峰值>64 μg/mL為最佳濃度，毒性的閾值通過波谷>5 μg/mL來確定[10-12]。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本資料 30例重癥患兒被確診為嚴重敗血癥，具有阿米卡星治療適應(yīng)證，其基本信息和實驗室檢查結(jié)果見表1。

表1 一般資料

2.2 藥物代謝動力學結(jié)果 阿米卡星主要的藥代動力學參數(shù)見表2，血清濃度-時間曲線見圖1。阿米卡星在重癥患兒體內(nèi)Vd和Cl分別為(0.36±0.07)L/kg、(3.88±0.94)mL/(min·kg)，與非重癥患兒[0.25 L/kg、1.37 mL/(min·kg)]比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[19-20]。

表2 研究對象的藥代動力學參數(shù)結(jié)果

2.3 阿米卡星血液藥物檢測結(jié)果 75%重癥患兒血清中阿米卡星的峰值濃度>64 μg/mL(見圖2)，患兒波谷濃度均≤5 μg/mL(見圖3)。阿米卡星藥代動力學各個參數(shù)之間的關(guān)系，患兒Vd、Cl和患兒的年齡、體重、APACHEⅡ、評分,CrCl和SCr之間都具有一定的相關(guān)性，見表3。APACHEⅡ評分與阿米卡星的Vd之間具有明顯的相關(guān)性(P<0.05)?；純喊⒚卓ㄐ荂l中，CrCl 與SCr之間具有明顯的相關(guān)性(P<0.05)。其他變量與阿米卡星CI、Vd之間未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。

圖1 阿米卡星的濃度-時間曲線

表3 阿米卡星藥代動力學與患兒相關(guān)因素間的關(guān)系

圖2 阿米卡星的峰值濃度分布圖

圖3 阿米卡星波谷濃度的分布圖

3 討論

目前，高劑量阿米卡星對PICU敗血癥患兒的應(yīng)用研究很少[10-13]。對于重癥敗血癥患兒，阿米卡星的藥代動力學產(chǎn)生很大的變化，因此，為達到有效血藥濃度，需要給予更高劑量阿米卡星。重癥患兒一般不會局限于同一種族人群，表現(xiàn)在疾病種類、嚴重程度和器官功能上均不同[14]。大部分在PICU應(yīng)用藥物的劑量都是參考非PICU患者或者正常志愿者臨床試驗研究的結(jié)果，這些研究的前提都是基于PICU患兒藥代動力學參數(shù)和非PICU患兒相同[21-22]。

重癥患兒的氨基糖苷類藥物的藥代動力學會受到很多因素的影響，表現(xiàn)為Vd增加，可以導致氨基糖苷類藥物的血清藥物峰值濃度下降[6-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥患兒體內(nèi)氨基糖苷類藥物的平均Vd是(0.36±0.07)L/kg,明顯高于非重癥患兒的0.25 L/kg，差異有統(tǒng)計學意義[19]。該結(jié)果與許多關(guān)于敗血癥患兒研究結(jié)果相一致，證明敗血癥可以誘導Vd的改變[24-25]。

重癥患兒體內(nèi)Vd的變化受到許多因素的影響。細菌的內(nèi)毒素可以導致大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生，影響血管內(nèi)皮功能和增加滲透性[26]。水腫可以通過增加Vd和降低抗菌藥物的血藥濃度，導致臨床上抗菌藥物治療失敗[27]。并且，重癥患兒體內(nèi)的毛細血管滲透性，輸液療法，全胃腸外營養(yǎng)(TPN)都有可能擴充細胞外液和Vd,從而導致氨基糖苷類藥物的血藥濃度稀釋[28]。通過APACHEⅡ評分結(jié)果提示，隨著疾病加重，氨基糖苷類藥物的Vd升高[29]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿米卡星的Vd結(jié)果受到APACHEⅡ評分的影響，這與相關(guān)研究結(jié)果基本一致[29-30]。由APACHEⅡ評分的敗血癥嚴重性與氨基糖苷類藥物的Vd具有一定相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，敗血癥患兒的阿米卡星Cl明顯高于非PICU患兒的Cl，高代謝敗血癥的慶大霉素清除率是非敗血癥患兒的1.5倍[23]。重癥敗血癥患兒中，敗血癥引起的病理生理改變是由應(yīng)激、血液動力學狀態(tài)等決定的。藥物干預(yù)對氨基糖苷類藥物Cl的變化具有決定作用。機體因受到感染或者外傷等應(yīng)激后，基礎(chǔ)代謝率、氧耗量、血流速度和器官再灌注增加。重癥敗血癥患兒腎動脈血流速度比非PICU患兒無器官功能障礙者高，從而促進氨基糖苷類藥物的全身運輸和代謝的速度[31]。

阿米卡星主要由腎小球濾過代謝，腎臟功能改變嚴重影響藥物的清除率[32]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物的清除率與Cl和CrCl具有明顯的相關(guān)性，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-33]。阿米卡星的首劑量與藥物的Vd具有一定的比例關(guān)系[34]，因此，充足的首劑量藥物對于保持有效的藥物濃度具有重要的作用[35],從而也可以減少細菌耐藥性發(fā)生的可能性。氨基糖苷類藥物的腎毒性與波谷的藥物濃度相關(guān)[36]。本研究發(fā)現(xiàn)，所有患兒的藥物波谷濃度低于5 μg/mL。最佳氨基糖苷類的藥物濃度對于增加藥效、減少并發(fā)癥具有重要的作用[5]。因此，基于我們的發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用5 mg/kg阿米卡星，雖然大部分患兒可以達到最佳峰值濃度，但是，在部分患兒體內(nèi)仍然沒有達到目標峰值濃度。因為阿米卡星具有濃度劑量依賴性，我們可以給予≥5 mg/kg的劑量，增強藥物的效果。同時，因為低波谷的藥物濃度，可以減少藥物腎毒性的風險。

總之，阿米卡星的藥效下降很可能與Vd和Cl的增加有關(guān)，因此，根據(jù)患兒的血液動力學變化，調(diào)整阿米卡星藥物首劑量達到最佳藥效，對于快速、有效地控制重癥敗血癥具有重要意義。為了使阿米卡星的藥效最大化，需要進行血液阿米卡星藥物濃度監(jiān)測和≥25 mg/kg的首劑量，這有利于確定更加精確的阿米卡星藥物峰值濃度，從而使其發(fā)揮最大的效果，同時盡可能減少藥物毒性。

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Preliminary study of pharmacokinetics of high dose of amikacin in PICU sepsis children

WENG Zhi-yuan,ZHANG You-xiang,XIAO Xue,LUO Mei-juan

(Department of Pediatrics,Guangzhou First People′s Hospital,Guangzhou 510180,China)

Objective To examine the relationship between pharmacokinetics and hemodynamic of 5 mg/kg amikacin in PICU sepsis children.Methods 30 patients who were treated with amikacin following Gram negative sepsis were enrolled.The pharmacokinetic profile of amikacin by a non-compartmental model was calculated for each patient.Results Mean volume of distribution was(0.36±0.07)L/kg and mean serum amikacin clearance rate was(3.88±0.97)mL/(min·kg).There was significant difference between the relationship of CCR and SCr.Conclusion Using high dose of amikacin(≥25 mg/kg) needs to consider hemodynamic response to sepsis and monitor the changes of blood drug concentration.

Amikacin；Pharmacokinetics；Sepsis；Critically ill children；High dose

2014-04-01

廣州市第一人民醫(yī)院兒科，廣州 510180

10.14053/j.cnki.ppcr.201501008