楊凡慧，王琴，彭一檬，張春銀，陳躍，曾宏

分化型甲狀腺癌多學(xué)科聯(lián)合治療臨床療效評(píng)價(jià)及15年隨訪研究*

楊凡慧，王琴，彭一檬，張春銀，陳躍，1曾宏

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科；1血管外科，四川瀘州646000）

目的：探討多學(xué)科聯(lián)合治療（手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制）DTC的臨床療效及其必要性、安全性。方法：回顧分析我院血管外科及我科1995年1月1日至1999年12月31日患分化型甲狀腺癌患者行多學(xué)科聯(lián)合治療（手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制）的120例患者治療效果、不良反應(yīng)及生育情況。手術(shù)方式：甲狀腺全切或次全切，部分病人行頸淋巴結(jié)清掃；術(shù)后2周行131I治療，再行甲狀腺激素替代抑制治療。結(jié)果：120例甲狀腺癌經(jīng)手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制治療后：①DTC患者131I治療后Tg水平較131I治療前Tg水平顯著減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；②總有效率為95.00%，總的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為12.50%，與DTC相關(guān)的總死亡率為僅3.33%；③口服131I 1～3 d后，少數(shù)患者出現(xiàn)頸部及上腹部不適、惡心、嘔吐等反應(yīng)，但均為一過(guò)性的。131I治療期間患者的外周血白細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的下降,多數(shù)程度較輕,無(wú)需干預(yù)治療，治療后4周檢查，均恢復(fù)正常。120例患者15年間未見(jiàn)有新發(fā)實(shí)體瘤。DTC患者在接收多學(xué)科治療1年以后，有31名患者育有后代，智力及發(fā)育均未見(jiàn)異常。結(jié)論：本研究表明，對(duì)DTC患者實(shí)行多學(xué)科聯(lián)合治療：①治愈率高，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率、死亡率低，臨床療效顯著。②131I治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微、可控，且對(duì)患者的生育力及其后代的發(fā)育、健康狀況的影響與普通人群無(wú)顯著性差異。

分化型甲狀腺癌；外科手術(shù)；放射療法；碘放射性同位素；甲狀腺激素

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的類型，約占90%以上。DTC病理分型有乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer,PTC）、濾泡狀甲狀腺癌(follicular thyroid cancer,FTC)[1]。盡管DTC發(fā)病率在逐年增高，但該疾病惡性程度低、病死率不高，且隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步及綜合治療的改進(jìn)，其預(yù)后良好[2]。近年來(lái)，國(guó)際公認(rèn)DTC治療方案為手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制多學(xué)科聯(lián)合治療[3]。但多年前，我國(guó)DTC相關(guān)學(xué)科醫(yī)師對(duì)其治療方案還尚存分歧，為探討多學(xué)科聯(lián)合治療DTC的臨床療效及必要性，筆者回顧性分析DTC患者行多學(xué)科聯(lián)合治療后的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后131I治療不良反應(yīng)情況及生育情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

1995年1月1日至1999年12月31日，我科聯(lián)合血管甲狀腺外科，選擇120例DTC（病理證實(shí)）患者，其中男24例、女86例，平均年齡（42.26± 11.34）歲。

1.2 外科手術(shù)

120例DTC患者，手術(shù)方式：甲狀腺全切或次全切，部分病人行頸淋巴結(jié)清掃。病理證實(shí)PTC 78例，F(xiàn)TC 42例。分期：I期12例，II期61例，III期29例，IV期18例（TNM分期）。

1.3131I清甲或清灶

甲狀腺切除后暫不服甲狀腺激素，低碘飲食，術(shù)后2周再次入院行131I治療。（TSH＞30 mIU/mL）治療前測(cè)定FT3、FT4、TSH、TGAb、TG、PTH、甲吸率、甲狀腺99mTcO4顯像、ECG、肝腎功能、頸部B超及胸部X片檢查。服藥當(dāng)天開(kāi)始口服潑尼松（10 mg/tid）、含化維生素C（每隔4 h含2片），均持續(xù)1周。131I劑量100～200 mCi。所有131I治療的DTC患者在治療前知情告知并簽署知情同意書(shū)。

1.4 甲狀腺激素替代抑制

131I服后3 d開(kāi)始甲狀腺激素替代抑制治療（左甲狀腺素鈉片100μg/qd）。1月后測(cè)定甲狀腺激素水平，調(diào)整服藥劑量。

1.5 檢查與隨訪情況。

服131I后2～10 d行131I WBI顯像；1月后測(cè)定甲狀腺激素水平，調(diào)整甲狀腺激素劑量；3月后復(fù)查FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg；6個(gè)月復(fù)查時(shí)行131I WBI顯像，甲吸率、FT3、FT4、TSH、TgAb、Tg測(cè)定等；以后每1年隨訪一次，內(nèi)容同6月隨訪內(nèi)容。

1.6 療效評(píng)估參考標(biāo)準(zhǔn)。

臨床治愈：①臨床癥狀消失；②131I WBI顯像陰性；③甲狀腺床區(qū)吸131I率＜1%；④TSH＜0.1～1.0 mIU/mL,Tg＜1 ng/mL，TgAb正常。治療好轉(zhuǎn)：臨床癥狀得到控制，原發(fā)灶縮小，轉(zhuǎn)移灶減少，Tg水平降低。治療無(wú)效：臨床癥狀未緩解甚至加重或死亡，原發(fā)灶無(wú)變化或增大，轉(zhuǎn)移灶增大或增多，T G較前增高。有效＝治愈＋好轉(zhuǎn)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移：①131I WBI顯像甲狀腺床區(qū)有顯像劑濃聚；②131I WBI顯像遠(yuǎn)處有轉(zhuǎn)移病灶；③甲狀腺床區(qū)吸131I率≥1%；或/和④Tg＞10.0 ng/mL，TgAb正常；⑤手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶或/和轉(zhuǎn)移灶后病理證實(shí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用x±s表示。數(shù)據(jù)在確認(rèn)符合正態(tài)分布后分組數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DTC患者多學(xué)科聯(lián)合治療后-前期隨訪結(jié)果

120例甲狀腺癌經(jīng)手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制治療后：服131I后2～10 d行131I WBI顯像：131I WBI顯像陰性為75.8%（91/120），14.2%（17/ 120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚，10%（12/ 120）的患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，其中有5.8%（7/120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚合并有轉(zhuǎn)移灶。

1個(gè)月后復(fù)查Tg結(jié)果：DTC全切術(shù)后，無(wú)論是術(shù)前證實(shí)有轉(zhuǎn)移的還是沒(méi)有轉(zhuǎn)移的，經(jīng)131I治療后的Tg水平都較131I治療前的Tg水平低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)表1）

表1 DTC全切術(shù)后131I治療前、后Tg水平比較（x±s，g/mL）

3個(gè)月后復(fù)查結(jié)果：85%(102/120)的患者FT3、FT4正常，TSH＜0.1～1.0 mIU/mL，15%(18/120)的患者FT3、FT4降低，TSH增高（未按醫(yī)囑服用甲狀腺激素）。

6個(gè)月后復(fù)查結(jié)果：①131I WBI顯像：131I WBI顯像陰性為89.2%（107/120），5%（6/120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚，5.8%（7/120）的患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，其中有4.2%（5/120）的患者甲狀腺床區(qū)有少量顯像劑濃聚合并有轉(zhuǎn)移灶；②甲狀腺床區(qū)攝碘率測(cè)定：有91.7%（110/120）的患者甲狀腺床區(qū)吸131I率＜1%，8.3%（10/120）的患者甲狀腺床區(qū)吸131I率≥1%；③93.3%(112/120)的患者TSH＜0.1～1.0 mIU/ mL，Tg＜1ng/mL，TgAb正常。對(duì)殘留灶及發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶再次給予了131I治療。（見(jiàn)表2）

表2 131I治療后前期隨訪結(jié)果

2.2 DTC患者多學(xué)科聯(lián)合治療后-后期隨訪結(jié)果

隨訪至2年，無(wú)復(fù)發(fā)病例，無(wú)死亡病例。隨訪至5年，有2例（1.67%）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（2名患者均先手術(shù)切除病灶，再行131I治療），無(wú)死亡病例。隨訪至10年，有5例（4.17%）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，死亡2例，其中1例死因與DTC無(wú)直接關(guān)系。隨訪至15年，有8例（6.72%）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（6名患者均先手術(shù)切除病灶，再行131I治療；2名患者直接行131I治療），死亡5例，其中2例死因與DTC無(wú)直接關(guān)系。（見(jiàn)表3）

DTC多學(xué)科聯(lián)合治療后療效顯著，總有效率為95%，治愈率68.33%，其中甲狀腺乳頭狀癌的治愈率為67.95%，甲狀腺濾泡狀癌的治愈率為69.05%。多數(shù)DTC患者手術(shù)全切或次全切后行131I治療僅需1個(gè)療程，少數(shù)患者需要2～4個(gè)療程。治療無(wú)效者均為雙肺彌漫性轉(zhuǎn)移或/和遠(yuǎn)處多處骨轉(zhuǎn)移。（見(jiàn)表4）

表3 131I治療后后期隨訪結(jié)果1

表4 131I治療后后期隨訪結(jié)果2

2.3 治療后不良反應(yīng)

口服131I 1～3 d后，有17.5%（21/120）的患者出現(xiàn)上腹部不適，6.7%（8/120）患者伴有惡心和嘔吐，23.3%（28/120）患者有頸部不適感。131I治療期間30%（36/120）患者的外周血白細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的下降,但多數(shù)程度較輕,無(wú)需干預(yù)治療。治療后4周隨訪，均恢復(fù)正常。120例患者隨訪15年間未見(jiàn)有新發(fā)實(shí)體瘤。

2.4 生育情況

120例DTC患者，在接受多學(xué)科治療1年以后，有31名患者育有后代，共計(jì)42個(gè)小孩，男25人，女17人，智力及發(fā)育均未見(jiàn)異常。

3 討論

甲狀腺癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的DTC占其多數(shù)[2]。DTC是典型的涉及多學(xué)科疾病，手術(shù)切除DTC原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶幾乎已被公認(rèn)，但術(shù)后是否行131I清甲或清灶治療，各科醫(yī)師觀點(diǎn)尚未完全統(tǒng)一。為此，本研究搜集120例DTC患者行手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制多學(xué)科聯(lián)合治療，并隨訪15年，結(jié)果顯示其總有效率為95%，治愈率68.33%，總的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為12.50%，與DTC相關(guān)的總死亡率為僅3.33%，且與李鏡發(fā)[4]等人在甲狀腺癌術(shù)后大劑量131I治療后療效分析結(jié)果相似。根據(jù)美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)等學(xué)術(shù)組織出臺(tái)的甲狀腺癌相關(guān)指南，131I治療是DTC術(shù)后清除少量殘余甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶的重要方法，國(guó)內(nèi)指南也做了詳細(xì)說(shuō)明[5-6]。

殘留甲狀腺組織也能通過(guò)鈉/碘共轉(zhuǎn)運(yùn)子（Na+/I-symporter,NIS）攝取131I，131I在去除殘余甲狀腺組織的同時(shí)也可消除微小DTC病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，其發(fā)射的β射線平均射程為1mm，所以β射線對(duì)甲狀腺周圍的組織、器官影響甚小[7]。本研究結(jié)果表明，口服131I 1～3 d后，少數(shù)患者出現(xiàn)頸部及上腹部不適、惡心、嘔吐等反應(yīng)，但均是一過(guò)性的。131I治療期間患者的外周血白細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的下降,多數(shù)程度較輕,無(wú)需干預(yù)治療，治療后4周隨訪，均恢復(fù)正常。120例患者隨訪15年間未見(jiàn)有新發(fā)實(shí)體瘤。DTC患者在接收多學(xué)科治療1年以后，有31名患者育有后代，智力及發(fā)育均未見(jiàn)異常。且大量隨訪研究表明，DTC術(shù)后大劑量131I治療后患者其本身的生育情況及后代的發(fā)育、健康狀況均與普通人群無(wú)顯著性差異，患者以及后代的實(shí)體瘤、白血病等發(fā)生率也與普通居民無(wú)顯著性差異[8]。

綜上所述，DTC患者行手術(shù)+131I治療+甲狀腺激素替代抑制多學(xué)科聯(lián)合治療，其治愈率高，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率、死亡率低，其臨床療效顯著；131I治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微、可控；回顧性分析15年隨訪，患者的生育力及其后代的發(fā)育、健康狀況均未見(jiàn)明顯異常。所以筆者認(rèn)為，DTC的治療應(yīng)在手術(shù)切除的基礎(chǔ)上注重131I治療和甲狀腺激素替代抑制治療的聯(lián)合應(yīng)用，已盡量使患者獲益最大化。

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（2015-03-31收稿）

Clinical study of effect of multidisciplinary therapy on differentiated thyroid carcinoma and fifteen year follow-up

Yang Fanhui，Wang Qin，Peng Yimeng，Zhang Chunyin，Chen Yue，1Zeng Hong
Department of Nuclear Medicine,Department of Uascular Surgery1，the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University

Ojective:To investigate the effect of multidisciplinary therapy on differentiated thyroid carcinoma (DTC)and its necessity and safety.Methods:120 DTC patients who were between Jan 1，1995 and Dec 31，1999 by the department of nuclear medicine and the department of vascular surgery of our hospital,multidisciplinary therapy including surgery,radioiodine therapy with iodine-131 and thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine were retrospectively analyzed.The operation method was total or subtotal thyroidectomy,and in some patients the lymph glands in neck were cut.Radioiodine therapy with iodine-131 2 weeks afte surgery,and then thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine.Results：①After surgery,the level of Tg after iodine-131 therapy was lower than before(P＜0.05).②The totaleffective rate was 95.00%,total recurrent or metastatic rate was 12.50%,and mortality rate was 3.33%.③1 to 3 days after oral iodine-131,a few patients felt discomfort on neck and abdomien even nausea,vomiting,etc.But all the symptoms disappeared soon.The DTC patient’s white blood cells decreased slightly without the need of treatment,which recovered to normal after 4 weeks.There was no tumor deteded after follow-up for 15 years.After 1 year,31 DTC patients had offsprings year after themultidisciplinary therapy,and the intelligence and development of all offspring were well.Conclusion：1. Multidisciplinary therapy is effective with high recovery rate，low recurrent or metastatic rate and low mortality rate.②The adverse reaction produced by radioiodine therapy with iodine-131 is slight and controlled well.The influence on patient fertility，child development and health of offspring was little,which had no significant diffarence compared with ordinary people.

Differentiated thyroid carcinoma；Surgery；Radioiodine therapy；Iodine radioisotopes；Thyrotropin

R817，R736，R61

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.04.013

*四川省“甲級(jí)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-功能分子影像”資助，獲得省級(jí)資助項(xiàng)目（川衛(wèi)辦發(fā)2013.5.12號(hào)文件）

楊凡慧（1987-），女，住院醫(yī)師，碩士研究生。

張春銀（1970-），男，教授，碩士，E-mail:zhang chunyin345@siaa.com