王韋丹，韓軍杰，萬鵬，譚麗麗，楊柯

中國科學(xué)院金屬研究所，沈陽 遼寧110016

可降解鎂合金作為骨填充材料的研究和展望

王韋丹，韓軍杰，萬鵬，譚麗麗，楊柯

中國科學(xué)院金屬研究所，沈陽 遼寧110016

由于各種原因造成的骨缺損的修復(fù)是臨床上一項具有挑戰(zhàn)性的難題。自體骨移植被認(rèn)為是理想的骨移植物，但是不可避免有其局限性：取骨區(qū)并發(fā)癥和取骨量有限。伴隨骨移植手術(shù)的增加對填充材料數(shù)量要求的激增，推動了合成骨填充材料的發(fā)展。可降解鎂合金所具有的金屬材料特性，其強度、塑性等都要遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)已開始臨床應(yīng)用的鈣磷陶瓷、硫酸鈣和聚乳酸等可吸收材料，同時其彈性模量和密度更接近骨組織，因而具有在骨填充修復(fù)方面臨床應(yīng)用的優(yōu)勢和潛力。

鎂合金；可降解；骨填充材料

骨損傷是醫(yī)學(xué)中最常見的臨床創(chuàng)傷，常見的骨損傷包括：普通骨折、粉碎性骨折、髖部骨折、關(guān)節(jié)部骨折、骨腫瘤、手外傷、顱骨損傷等。據(jù)報道，全球每年進(jìn)行的骨科手術(shù)總數(shù)中的18％-20％需要進(jìn)行骨移植填充。骨移植手術(shù)也是臨床中僅次于輸血而最常見的組織移植術(shù)，每年在美國有50萬例，在全球有超過220萬例骨移植應(yīng)用于骨科、神經(jīng)外科和口腔頜面外科[1-2]。隨著世界人口老齡化的加劇以及骨科手術(shù)數(shù)量的增加，對骨填充材料的需求呈逐年增加的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，2010年全世界的骨填充產(chǎn)品市場價值為19億美元，到2017年預(yù)計將達(dá)到33億美元，年增長率將達(dá)到8.3％[3]。然而目前國內(nèi)的醫(yī)療器械市場多數(shù)被國外產(chǎn)品壟斷，國內(nèi)生產(chǎn)的醫(yī)療器械基本上是仿制或技術(shù)含量較低的低端產(chǎn)品，根本無法滿足目前國內(nèi)的醫(yī)療需求。

由于各種原因造成的骨缺損的修復(fù)是臨床上一項具有挑戰(zhàn)性的難題。自體骨移植被認(rèn)為是理想的骨移植物，但是不可避免有其局限性：取骨區(qū)并發(fā)癥和取骨量有限。長期以來，人們認(rèn)為骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”是取自髂嵴的皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，然而供區(qū)的慢性疼痛成為患者術(shù)后隨訪的主要和長時間的主述[4]。異體骨具有良好的骨傳導(dǎo)性以及通過使用某些特定的處理方法保留骨誘導(dǎo)性，也常用于骨填充術(shù)中，同樣地其存在免疫排斥反應(yīng)以及感染的弊端。伴隨骨移植手術(shù)的增加對填充材料數(shù)量要求的激增，從而推動了合成骨填充材料的發(fā)展。

1 現(xiàn)有骨填充替代材料

目前市場上常見的骨填充材料主要包括磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣、生物玻璃、可降解高分子材料等[5]。陶瓷材料是應(yīng)用最多的一類，主要為羥基磷灰石（HA）和磷酸三鈣（TCP）。HA的分子式為Ca10(PO4）6(OH）2，鈣磷比為1.67。其來源主要有3種：人工化學(xué)合成、動物骨燒結(jié)而成和珊瑚熱液轉(zhuǎn)化而成。HA的分子結(jié)構(gòu)和鈣磷比與正常骨的無機成分非常近似，生物相容性好。β-TCP的分子式為Ca3(PO4）2，鈣磷比為1.5，與正常骨組織的鈣磷比接近，主要用化學(xué)合成的方式制備。β-TCP 最突出的特點是可在生物體內(nèi)降解。Okuda等[6]的實驗發(fā)現(xiàn)，β-TCP 在植入日本白兔的股骨髁后24周基本完全降解，而HA無降解。陶瓷材料能與骨組織產(chǎn)生化學(xué)結(jié)合或在體內(nèi)降解，且強度也較高。但主要缺點是自身脆性較大，其彈性模量難以與正常骨相匹配，在一定程度上限制了陶瓷材料在臨床上的應(yīng)用。

硫酸鈣用作骨缺損填充修復(fù)材料已經(jīng)達(dá)百年之久。硫酸鈣分為二水硫酸鈣、半水硫酸鈣和無水硫酸鈣。二水硫酸鈣也即熟石膏再次水化的人造石膏。眾多研究表明，硫酸鈣人工骨具有良好的生物相容性，體內(nèi)可完全降解，是理想的骨移植替代材料。體外細(xì)胞培養(yǎng)研究證實，成骨細(xì)胞可以貼附在硫酸鈣表面生長，硫酸鈣對成骨細(xì)胞無毒性作用，并在一定程度上刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化。植入動物骨缺損部位的硫酸鈣會逐漸被新生骨組織替代，組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異物排斥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng)[7]。目前已廣泛應(yīng)用于矯形外科、五官科、齒科骨缺損的填充。硫酸鈣存在的主要問題是其體內(nèi)降解速度過快。Bell[8]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鈣的降解速度比自體骨快兩倍多，比異體骨和異種骨快得更多，硫酸鈣在體內(nèi)完全降解時間為33天，而自體骨為7周，異體骨為10周，異種骨為11.5周。

生物活性玻璃的主要成分是SiO2。該材料在體內(nèi)可與體液及組織作用生成一層含鈣和磷的磷灰石層，實際上是碳酸羥基磷灰石，與正常骨組織中的無機相成分近似[9]。多數(shù)生物活性玻璃以一種稱為45S5的形式出現(xiàn)。Xynos[10]在45S5生物活性玻璃的體外實驗中證實其不僅具有骨傳導(dǎo)特性，而且具有成骨特性。但該材料在體內(nèi)不能降解，植入體內(nèi)后長期存留，因此其廣泛應(yīng)用受到了很大限制。

2 生物可降解鎂合金的發(fā)展

從本世紀(jì)初開始，以生物可降解鎂合金為代表的具有生物可降解（吸收）特性的新一代醫(yī)用金屬材料的研究發(fā)展迅速，受到了人們的特別關(guān)注。這類新型醫(yī)用金屬材料拋棄人們通常將金屬植入材料作為生物惰性材料使用的傳統(tǒng)思想，而巧妙地利用鎂基金屬材料（純鎂及鎂合金）在人體環(huán)境中易發(fā)生腐蝕（降解）的特性，來實現(xiàn)金屬植入物在體內(nèi)逐漸降解直至最終消失的醫(yī)學(xué)臨床目的。此外，由于鎂合金所具有的金屬材料特性，其強度、塑性等都要遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)已開始臨床應(yīng)用的陶瓷、硫酸鈣和聚乳酸等可吸收材料，同時其彈性模量和密度更接近骨組織，因而具有在骨修復(fù)方面臨床應(yīng)用的優(yōu)勢和潛力。

生物可降解鎂合金的研究與臨床應(yīng)用是一個循序漸進(jìn)的過程。從1892年開始，奧地利醫(yī)生Payr相繼研究了鎂金屬在不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用嘗試，涵蓋了骨科、腫瘤、肌肉、血管系統(tǒng)等，取得了大量實驗結(jié)果，掀起了鎂金屬醫(yī)學(xué)應(yīng)用的研究熱潮[11]。近10余年來，以德國為領(lǐng)先的多個國家科學(xué)家對生物可降解鎂合金進(jìn)行了大規(guī)模研究。Witte等[12]將多孔AZ91D鎂合金植入兔子股骨中，并以自體骨移植作為參照進(jìn)行對比研究。結(jié)果顯示術(shù)后3個月，多孔AZ91D鎂合金基本全部降解，植入物周圍有更多的新骨形成和骨小梁生成。多孔鎂合金的快速降解對周圍組織沒有引起有害作用，并且可以促進(jìn)骨重塑和具有良好的生物相容性。到目前為止，全球現(xiàn)有相關(guān)臨床試驗中所使用的鎂合金，在血液和骨環(huán)境下的短期試驗觀察中均沒有發(fā)現(xiàn)不良后果。

3 可降解鎂合金作為骨填充材料的優(yōu)勢

理想的骨填充材料應(yīng)該具有促進(jìn)新骨的再生，與植入部位骨近似的生物力學(xué)性能，以及體內(nèi)的可吸收性等特點。對于可降解鎂合金而言，相比目前使用的骨填充材料，其具有以下優(yōu)勢：

（1）優(yōu)異的抗拉、抗壓強度以及與人體骨骼接近的彈性模量等力學(xué)性能（表1）。

表1 不同材質(zhì)骨填充材料的力學(xué)性能[19]

（2）良好的生物相容性：鎂是人體正常生命活動及新陳代謝過程必不可少的元素，正常成人身體總鎂含量約25 g，其中60％~65％存在于骨、齒，27％分布于軟組織。鎂影響細(xì)胞的多種生物功能：影響鉀離子和鈣離子的轉(zhuǎn)運，調(diào)控信號的傳遞，參與能量代謝、蛋白質(zhì)和核酸的合成；催化酶的激活和抑制及對細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖及細(xì)胞分化的調(diào)控等[13]；鎂合金植入生物體內(nèi)后，可在其表面形成磷酸鹽類物質(zhì)，進(jìn)而周圍會有大量成骨細(xì)胞生成[14]。

（3）骨激發(fā)（可控制的骨誘導(dǎo)）：由于鎂基金屬骨填充材料與骨組織之間若干的物理、化學(xué)反應(yīng)可促進(jìn)骨細(xì)胞的增長、活化骨細(xì)胞的基因表達(dá)，相對于單純的只有骨傳導(dǎo)作用的骨修復(fù)材料而言，鎂基金屬能激發(fā)和加速骨缺損處的新骨生長，加快骨組織形成的速度。

（4）骨傳導(dǎo)：鎂基填充材料降解產(chǎn)生的堿性環(huán)境有利于類骨磷酸鹽類物質(zhì)沉積，在骨骼修復(fù)和重建過程中，提供骨傳導(dǎo)特性的骨骼生長架構(gòu)，促進(jìn)新骨的爬行生長[15]；鎂基填充材料還具有促血管化的功能，能夠促進(jìn)骨重建的所需血運。

（5）充分吸收：鎂基填充材料的絕大部分在植入的最初3~4個月內(nèi)可被吸收。

（6）安全：鎂的降解產(chǎn)物可以通過血液吸收和腎臟代謝出人體[16]。

（7）抗菌：鎂降解產(chǎn)生的高堿性環(huán)境可有效地抑制和殺滅細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌[17]。

（8）抗腫瘤：鎂的降解對腫瘤細(xì)胞存活具有強烈的抑制作用[18]。

（9）鎂基金屬來源廣泛，成本低廉。

表2中列出了不同骨填充材料的應(yīng)用對比，鎂合金優(yōu)良的力學(xué)性能、促成骨、生物活性以及抗菌（感染）的獨特優(yōu)勢，作為可吸收骨填充材料的應(yīng)用具有巨大的優(yōu)勢和潛力及市場競爭力。

表2 不同骨填充材料的應(yīng)用對比[4，19]

4 展望

理想的骨填充材料應(yīng)該具有促進(jìn)新骨的再生，與植入部位骨近似的生物力學(xué)性能，以及體內(nèi)的可吸收性[20]。對于可降解鎂合金而言，相比現(xiàn)有的骨填充材料，其具有優(yōu)異的強度和塑性等生物力學(xué)性能；同時鎂是人體中的必需元素，大量研究表明其促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化，具有良好的生物相容性和優(yōu)異的生物活性。鎂合金植入生物體內(nèi)后，可在其表面形成磷酸鹽類物質(zhì)，周圍會有大量成骨細(xì)胞生成。而現(xiàn)有骨填充材料并不能誘導(dǎo)新骨形成，只能通過添加生長因子及骨形態(tài)發(fā)生蛋白來提高骨誘導(dǎo)性。

目前可降解鎂合金應(yīng)用存在的最大問題是初期降解速度過快，并且降解產(chǎn)生的氫氣對于植入組織的影響尚不清楚。而對于骨填充材料，研究發(fā)現(xiàn)有些被稱之為可吸收的骨填充物在體內(nèi)植入幾年后仍然發(fā)現(xiàn)其存在[21-23]。另一方面過快的吸收速度而缺乏骨的形成也會造成有害的后果[24-25]。因此對于可降解鎂合金應(yīng)用于骨填充修復(fù)治療中的探索，關(guān)鍵問題是鎂合金的降解速度與骨修復(fù)過程的匹配，以及鎂合金和涂層中的活性元素及其降解產(chǎn)物（氫氣等）對于誘導(dǎo)促進(jìn)骨形成和重建的影響。

到目前為止，德國Syntellix公司制造的MAGNEZIX?鎂合金壓縮螺釘已經(jīng)通過了CE認(rèn)證，韓國＆I公司制造的鎂合金螺釘也通過了KFDA的批準(zhǔn)，用于指關(guān)節(jié)的骨折固定。國內(nèi)的科研院所，如中國科學(xué)院金屬研究所等，也正在配合東莞宜安、江蘇創(chuàng)生等醫(yī)療器械廠商進(jìn)行鎂合金骨科產(chǎn)品的申報和上市。可降解鎂合金作為新一代可吸收骨填充材料的產(chǎn)品開發(fā)與應(yīng)用，在國際還未見有相關(guān)報道。鎂基填充器件這一創(chuàng)新理念，結(jié)合產(chǎn)品性能優(yōu)勢和市場開發(fā)空間，將會成為今后骨科醫(yī)療器械行業(yè)的領(lǐng)先型產(chǎn)品，也有助于提升我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的技術(shù)水平和核心競爭力。

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Research and Prospects of M g-Based M etals as Bone Graft Substitutes

WANG Wei-dan, HAN Jun-jie, WAN Peng, TAN Li-li, YANG Ke
Institute of Metal Research, Chinese A cadem y o f Sc iences, Shenyang Liaoning 110016, China

Bone defects are very challenging in orthopedic practice. There are many practical and clinical shortcom ings in the repair of the defects by using autografts, allografts or xenografts, which continues to motivate the search for better alternatives. Magnesium-based metals have been increasingly studied in the past decade, and most studies are involved in their potential to be used as biodegradable implants due to their bio-compatibility combined w ith outstanding physical and mechanical properties. Their mechanical strength, degradation rate and bio-compatibility are taken as predom inant advantages compared w ith commercialized bone substitutes. Thus, biodegradable Mg-based metals can be potential candidates as bone graft substitutes for future orthopaedic applications.

Mg alloys；biodegradable；bone substitutes

TG146.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.09.003

1674-1633(2015）09-0012-04

國家“863”課題“新型輕質(zhì)高強骨科植入材料研發(fā)”項目（No.2015AA033701）。

楊柯，研究員，博士生導(dǎo)師，研究領(lǐng)域包括新型醫(yī)用金屬材料、先進(jìn)鋼鐵材料、儲氫合金等。

通訊作者郵箱：kyang@im r.ac.cn