杜明瑞，郭志忠，馮福海

(1.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

四妙散加減治療痛風性關節(jié)炎急性期的臨床療效與安全性Meta分析研究*

杜明瑞1，郭志忠2，馮福海1

(1.河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

目的：觀察四妙散加減治療痛風性關節(jié)炎急性期的臨床療效與安全性Meta分析研究。方法：使用計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase，搜集以四妙散加減的中藥方劑與西藥對比治療急性痛風性關節(jié)炎的隨機對照試驗；采用Cochrance系統(tǒng)評價的方法評價納入文獻的質量，使用Revman 5.2統(tǒng)計軟件對納入的文獻進行Meta分析。結果：共納入6個隨機對照試驗，涉及486例患者，Meta分析結果顯示以四妙散加減的中藥方劑治療痛風性關節(jié)炎的總有效率優(yōu)于西藥組,合并的OR值為3.13,[95%CI(1.55,6.33))]；不良反應發(fā)生率少于西藥組,合并的OR值為0.16,[95%CI(0.05,0.45)]。結論：以四妙散加減的中藥方劑治療痛風性關節(jié)炎急性期的臨床療效和安全性較西藥有一定優(yōu)勢；但由于納入研究的方法學質量存在中度選擇性偏倚的可能性，可能影響結果真實性，因此上述結論還有待開展更多高質量、大樣本、隨機雙盲臨床對照試驗來驗證。

四妙散/治療應用；痛風性關節(jié)炎/中醫(yī)藥療法；Meta分析；文獻分析

痛風性關節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少引起血尿酸增高，尿酸鹽結晶沉積于關節(jié)及周圍軟組織引起的非特異性炎癥反應。急性期表現(xiàn)為突發(fā)關節(jié)紅、腫、熱、痛、活動受限，反復發(fā)作導致關節(jié)變形、功能障礙。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式和飲食結構的改變，本病的發(fā)病率日趨升高。美國風濕學院(ACR)發(fā)布的2012版痛風管理指南[1]將非甾體抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿和糖皮質激素作為痛風急性發(fā)作期的一線推薦用藥；但由于此類藥物易出現(xiàn)嚴重胃腸道反應、肝損傷等副作用，患者的依從性較差，使得臨床運用受到一定限制。我國傳統(tǒng)醫(yī)學對痛風性關節(jié)炎的治療有著豐富的臨床經(jīng)驗，其中四妙散是治療該病的經(jīng)典方劑。目前雖有臨床研究顯示四妙散加減治療急性痛風性關節(jié)炎可獲得更好的臨床療效，但尚無系統(tǒng)評價的相關研究。本課題組收集以四妙散加減的中藥方劑與西藥對比治療急性痛風性關節(jié)炎的隨機對照試驗，系統(tǒng)評價該藥的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型：臨床隨機對照試驗(RCT)，無論是否使用盲法，語種不限。②研究對象：確診為痛風性關節(jié)炎且在急性發(fā)作期的患者，種族、國籍、地域、年齡不限，納入研究失訪率不超過20%。③干預措施：治療組為四妙散加減的中藥方劑口服或兼外用，但不得加用任何西藥；對照組為非甾體抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿、糖皮質激素單用或聯(lián)用。④治療組和對照組均有明確的療程，有規(guī)范的療效評價指標。

1.1.2 排除標準

①無法獲得全文的文獻。②同一作者一文多投，只采用1篇。③治療組含西藥，或對照組含其他西藥或中藥。④治療組與對照組樣本量差距超過50%。⑤研究設計不嚴謹(如診斷標準、療效判定標準不規(guī)范，樣本資料交代不清等)。⑥綜述性文獻、動物實驗、病例觀察報道、專家評述。

1.2 文獻檢索

使用計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase，所有數(shù)據(jù)庫檢索均從建庫到2014年12月。追查已納入文獻的參考文，以盡可能納入相關研究，使漏檢的可能性降低；對于信息不全的文獻，手工檢索相關雜志。中文檢索主題詞包括“四妙散”“四妙湯”“四妙丸”“清熱利濕解毒方”“痛風性關節(jié)炎”“急性、關節(jié)炎、痛風”；英文檢索詞包括“simiaosan”“gouty arthritis”“acute、gout、arthritis”等。

1.3 文獻篩選

由2名研究者分別獨立閱讀文獻進行篩選，先閱讀所獲文獻的題目和摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻。對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準；對有分歧而難以確定其是否納入的文獻，通過討論或咨詢第3位研究者，決定其是否納入。

1.4 資料提取及質量評價

提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、干預措施、結局指標、基線比較等。按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1[2]中RCT的偏倚風險評價標準，評價納入研究的方法學質量，具體內容包括：隨機分配方法；分配隱藏；是否采用盲法；結果數(shù)據(jù)的完整性；有無選擇性報告研究結果；有無其他偏倚來源。每條指標采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2統(tǒng)計分析軟件對納入文獻進行Meta分析。對納入的研究采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當結果I2≤50%，P≥0.10時，提示各研究間異質性較小，選用固定效應模型進行Meta分析；當I2>50%，P<0.10時，提示各研究間有明顯異質性，分析異質性產(chǎn)生的原因，若無法判斷異質性的來源，選用隨機效應模型進行Meta分析。對于顯效率、總有效率、不良反應發(fā)生率的效應評價采用比值比(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)為效應尺度。采用Revman 5.2統(tǒng)計軟件繪制漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 檢索結果及納入研究的基本特征

初檢獲得文獻386篇(含中文文獻383篇、英文文獻3篇)，根據(jù)文獻納入標準和排除標準，經(jīng)逐一篩選、評價，最終納入6篇RCT文獻[3-8]，均為中文文獻，文獻篩選流程及結果見圖1。涉及486例患者，每篇文獻中治療組和對照組患者的性別、年齡、病程等一般資料對比，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，基線相似。12篇文獻均對療效進行了評價，總有效例數(shù)包括治愈、顯效、有效例數(shù)。納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

納入研究治療組總例數(shù)總有效率干預措施對照組總例數(shù)總有效率干預措施療程基線比較范雪瑾2002[3]5350四妙散加味(1劑/d,水煎服)4644秋水仙堿*10d相似牛淼2008[4]5250四妙散加味(1劑/d,水煎服)4737秋水仙堿*1周相似石向欣2009[5]5050四妙散加味(1劑/d,水煎服)5048雙氯芬酸(50mg/次,2次/d),秋水仙堿*2周相似賈金進2010[6]2826四妙散加味(1劑/d,水煎服)2623秋水仙堿*2周相似黃松2011[7]4038四妙散加味(1劑/d,水煎服)4037秋水仙堿*2周相似龔黎明2014[8]2725四妙散加味(1劑/d,水煎服)2717秋水仙堿*2周相似

注：* 秋水仙堿首劑口服1.0 mg/次，以后每2 h口服0.5 mg/次，直到疼痛緩解或出現(xiàn)嚴重胃腸反應時，改為維持量0.5 mg/次，3次/d。

2.2 納入研究方法學質量評價

見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

納入的6篇文獻均對治療組和對照組的總有效率作了評價，各組間異質性顯示：P=0.38,I2=6%。表明：各研究間無明顯異質性。采用固定效應模式進行Meta分析，合并效應量OR=3.13,95%CI(1.55,6.33)，合并效應量的檢驗Z=3.18(P=0.001)，表明：四妙散加減在痛風性關節(jié)炎急性期的總有效率優(yōu)于西藥組。見圖2。

圖2 四妙散加減與西藥治療痛風性關節(jié)炎急性期總有效率對比的Meta分析

2.3.2 不良反應發(fā)生率

納入的6篇文獻中有3篇[6-8]文獻總結了治療組和對照組的不良反應情況。其中賈金進等[6]報道：對照組有5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應；治療組無不良反應。龔黎明等[8]報道：對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀3例，胃痛2例，皮疹、眩暈各1例；治療組僅有1例出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐癥狀。各組間異質性顯示：P=0.67,I2=0%。表明：各研究間無明顯異質性。采用固定效應模式進行Meta分析，合并效應量OR=0.16,95%CI(0.05,0.45)，合并效應量的檢驗Z=3.42(P=0.0006)，表明：四妙散加減在痛風性關節(jié)炎急性期的不良反應發(fā)生率少于西藥組。見圖3。

圖3 四妙散加減與西藥治療痛風性關節(jié)炎急性期不良反應發(fā)生率對比的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚評估

檢測繪制漏斗圖(funnel plot)是識別發(fā)表性偏倚的常用方法之一。以納入的6篇RCT研究的總有效率為基準，OR值為橫坐標，總有效率的標準誤(logOR)為縱坐標，采用Revman 5.2統(tǒng)計分析軟件繪制漏斗圖，分析是否存在發(fā)表性偏倚。結果顯示：漏斗圖中沿垂直線左右分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖4。

圖4 四妙散加減與西藥治療痛風性關節(jié)炎急性期不良反應發(fā)生率對比的Meta分析

3 討 論

痛風性關節(jié)炎屬中醫(yī)學“痹癥”“痛風”“白虎歷節(jié)”范疇，痛風性關節(jié)炎急性期多屬中醫(yī)學“濕熱痹”。由于該病患者多痰濕素盛、兼有郁熱，故濕熱下注是本病的重要病機，臨床治療以清熱利濕、消腫止痛為法。四妙散出自清代張秉成所著《成方便讀》，組方藥物主要包括黃柏、蒼術、薏苡仁、牛膝，臨證時隨癥加減?，F(xiàn)代藥理學研究表明：黃柏、蒼術、薏苡仁均具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用[9-11]；黃柏、牛膝可促進血尿酸排泄[12]；牛膝的有效成分牛膝總皂苷能減輕急性炎性反應。

本研究對以四妙散為主方的中藥方劑與西藥對比治療痛風性關節(jié)炎進行了系統(tǒng)評價，共納入6個RCT研究，但僅提及隨機，未描述具體的隨機方法。6個RCT均未描述是否采用分配隱藏存在選擇性偏倚的可能；均未提及是否采用盲法，并且所采用的療效評價標準不盡相同，可能存在測量偏倚。按照Cochrane手冊偏倚風險評估工具的建議，6個RCT產(chǎn)生偏倚的可能性為中度。本系統(tǒng)評價納入文獻數(shù)量較少，且全部文獻均為已發(fā)表文獻，缺乏相關灰色文獻，可能導致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。

本研究通過Meta分析顯示：以四妙散加減治療痛風性關節(jié)炎急性期的總有效率高于西藥治療；且前者的不良反應發(fā)生率低于后者，主要為輕微的胃腸道癥狀。此從循證醫(yī)學角度評價了以四妙散加減的中藥方劑在痛風性關節(jié)炎急性期的臨床療效和安全性。

本研究通過對所納入文獻的分析表明：以四妙散加減的中藥方劑在痛風性關節(jié)炎急性期具有明顯的臨床療效，有良好的安全性；雖存在隨機方法不明、分配隱藏不清楚、盲法實施不明確等方法學質量缺陷，但仍對未來的研究有一定的啟示作用。建議今后開展更多高質量、多中心、隨機雙盲對照試驗的臨床研究，以提供更加真實可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

[1]American College of Rheumatology.2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout[J].Arthritis care & research，2012，64(10):1447-1461.

[2]Higgins JPT, Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1[update March 2011].The Cochrane Collaboration,2011.Available from www.cochranehandbook.org.

[3]范雪瑾.加味四妙散治療痛風53例[J].浙江中醫(yī)雜志,2002,37(6):243.

[4]牛淼.四妙散加味治療急性痛風性關節(jié)炎99例[J].黑龍江中醫(yī)藥, 2008,37(6):19-20.

[5]石向欣.加味四妙湯治療急性痛風性關節(jié)炎的療效分析[J].中國熱帶醫(yī)學,2009,9(6):1154-1155.

[6]賈金進.四妙散加味與秋水仙堿治療痛風療效比較[J].中國中醫(yī)急癥,2010,19(1):47-48.

[7]黃松.四妙散加減為主治療痛風性關節(jié)炎40例[J].中醫(yī)臨床研究,2011,3(21):12-13.

[8]龔黎明.四妙散加減治療痛風27例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥, 2014,12(12):45.

[9]南云生,畢晨蕾.炮制對黃柏部分藥理作用的影響[J].中藥材,1995,18(2):81-84.

[10]張明發(fā),沈雅琴,朱自平,等.薏苡仁鎮(zhèn)痛抗炎抗血栓形成作用的研究[J].基層中藥雜志,1998,12(2)：34-36.

[11]王文莉.90年代痛風的中醫(yī)藥治療概況[J].中醫(yī)藥研究,1995,2(5):58-60.

[12]高昌琨,高建,馬如龍,等.牛膝總皂苷抗炎、鎮(zhèn)痛和活血作用的研究[J].安徽醫(yī)藥,2003,7(4):248-249.

(編輯 顏 冬)

1001-6910(2015)08-0066-05 ·文獻研究·

R684.3

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.08.32

馮福海，主任醫(yī)師，ffh20068@126.com

2015年度高校重點科研項目——基于生物信息學和代謝組學探討加味四妙散干預痛風濕熱蘊結證的機制研究(15B360004)

2015-01-30；

2015-05-15