王 星，浦 奎，賈忠偉

(中國人民解放軍第二五四醫(yī)院，天津 300000)

急性冠脈綜合征(ACS)為嚴重心血管疾病，好發(fā)于40歲以上人群，近年來臨床發(fā)病年齡有年輕化趨勢[1]。其可導(dǎo)致心律失常、低血壓、休克、心力衰竭，嚴重時可導(dǎo)致猝死。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療術(shù)是ACS的常用治療方法，常配合使用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板聚集藥物，以期降低血栓發(fā)生率[2]。部分PCI患者會發(fā)生氯吡格雷抵抗而影響臨床療效，因此有必要為此類患者尋找一種替代藥物。替格瑞洛是新型血小板抑制劑，近年來逐漸應(yīng)用于多種疾病以防治血栓的形成，但替代氯吡格雷用于PCI的患者研究尚少[3]。為此，筆者觀察了替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的PCI患者的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2014年10月醫(yī)院收治行PCI的ACS患者80例，均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制訂的診斷標準[4]。納入標準:順利完成PCI治療;使用氯吡格雷(75 mg/d)治療時間＞7 d，經(jīng)血栓彈力圖(TEG)檢查提示存在氯吡格雷抵抗;年齡40～75歲;簽署知情同意書。排除標準:對氯吡格雷或替格瑞洛過敏;腫瘤或精神異常;6個月內(nèi)發(fā)生腦卒中，3個月內(nèi)行大手術(shù)史;嚴重肝腎功能不全;既往重要臟器有出血史;血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常;PCI治療失敗;年齡75歲以上;肌酐清除率低于30 mL/min。入組的80例患者中，男60例，女20例;年齡39～71歲，平均(56.21 ±3.54)歲;合并癥糖尿病 20 例，高血壓 23例，高血脂15例。按隨機數(shù)字表法將入選患者分成試驗組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均應(yīng)用相同的PCI治療，經(jīng)TEG檢查證實為氯吡格雷抵抗后，對照組繼續(xù)口服硫酸氫氯吡格雷片(法國 Sanofi Pharma Bristol－Myers Squibb SNC，國藥準字 J20080090，規(guī)格為每片75 mg)75 mg，阿司匹林腸溶片(商品名七佛山，山西蘭花藥業(yè)有限公司，國藥準字H14023980，規(guī)格為每片100 mg)100 mg，均每日1次。試驗組改用口服替格瑞洛片(瑞典AstraZeneca AB，國藥準字H20120486，規(guī)格為每片90 mg)90 mg，每日2次;阿司匹林腸溶片(廠家、規(guī)格同對照組)100 mg，每日1次。兩組均連續(xù)用藥3個月。氯吡格雷抵抗篩選方法:采用5000型TEG凝血分析儀(Haemosecope公司)及配套試劑[高嶺土、激活劑F、花生四烯酸以及二磷酸腺苷(ADP)]，測出各通道最大幅度，并借助計算機軟件計算血小板聚集率，將ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率低于30%定義為氯吡格雷抵抗。

1.3 觀察指標

觀察并記錄兩組患者血小板計數(shù)、血小板聚集率、ADP最大聚集時間、ADP最大聚集率以及藥品不良反應(yīng)。隨訪3個月，記錄兩組患者心血管事件、出血性事件及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

兩組患者臨床觀察指標比較見表2，患者心血管事件發(fā)生情況比較見表3。隨訪期間，試驗組出現(xiàn)輕微出血(皮膚瘀點)1例;對照組出現(xiàn)輕微出血3例(皮膚瘀點、黑便、瘀斑各1例)，嚴重出血1例。試驗組出血事件發(fā)生率為2.50%，略低于對照組的10.00%，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者用藥前后肝腎功能均未見明顯變化。治療期間，試驗組出現(xiàn)胸悶3例，腹脹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%;對照組出現(xiàn)呼吸困難2例，腹脹3例，腹痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%。兩組不良反應(yīng)給予對癥治療后癥狀消失，未影響后續(xù)治療。兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 兩組患者臨床觀察指標對比(X ± s，n=40)

表3 兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較[例(%)，n=40]

3 討論

ACS是急性心肌缺血引起的臨床綜合征，多表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶[5]，其發(fā)病與吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素有關(guān)。PCI是目前治療ACS的重要手段，具有創(chuàng)傷小、療程短、療效佳的優(yōu)點，但支架植入后易形成血栓，易導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄或堵塞，嚴重威脅患者的生命安全。抗血小板治療是防治血栓的主要策略，目前多采用氯吡格雷、阿司匹林雙聯(lián)治療。但氯吡格雷起效慢，停藥后血小板恢復(fù)時間較長，且應(yīng)用存在個體差異，部分患者治療后會出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，發(fā)生率為4% ～30%[6]。氯吡格雷抵抗出現(xiàn)的原因尚不完全明確。有學(xué)者認為，氯吡格雷需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后才會發(fā)揮抗血小板作用[7]。肝臟細胞色素同工酶在氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物過程中發(fā)揮著重要作用，其功能異常會影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化，從而發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷抵抗的患者極易發(fā)生缺血事件，因此有必要為氯吡格雷抵抗患者替換藥物。

替格瑞洛為新一代的P2Y12受體阻滯劑，屬于非噻吩吡啶類藥物，是新型的抗血小板藥物，近年來被國外多個治療指南推薦用于ACS的治療。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，抗血小板活性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響;此外，其本身即為活性藥物，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受體[8]，能有效降低心肌梗死、心血管死亡的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，替格瑞洛無需轉(zhuǎn)化便能發(fā)揮血小板聚集抑制作用，起效快，血藥濃度達峰時間(Tmax)低于2 h(負荷劑量180 mg，30 min起效)，產(chǎn)生的血小板聚集抑制程度高于氯吡格雷，且藥物停用后，藥物效應(yīng)終止也快[9]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組治療后血小板計數(shù)及血小板聚集率均明顯低于對照組(P＜0.05)，ADP最大聚集率及最大聚集時間均大于對照組(P＜0.05)，心血管事件發(fā)生率則低于對照組(P＜0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]。提示替格瑞洛可改善氯吡格雷抵抗，降低血小板聚集率，增強血小板聚集抑制作用，且不增加出血風險。

[1]田靜文，方 穎，周愛英，等.急性冠脈綜合征初期他汀類藥物短期治療對內(nèi)皮功能的影響[J].中國藥業(yè)，2004，13(12):65－67.

[2]黃震華.急性冠脈綜合征預(yù)防進展[J].中國新藥與臨床雜志，2004，23(8):552－555.

[3]李慕鵬，熊 艷，陳小平.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動力學(xué)及遺傳藥理學(xué)研究進展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，6(2):214－222.

[4]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38(8):675 － 690.

[5]蒙碧波，呂傳柱，蔣宜穎，等.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療急性冠脈綜合征的進展[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2005，14(8):696－698.

[6]楊玉輝，羅助榮，黃明方，等.冠心病患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及其影響因素[J].心臟雜志，2013，11(6):661－664.

[7]任 可，宋耀明，何作云，等.冠心病患者冠狀動脈介入治療術(shù)后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2011，9(5):535－539.

[8]Husted S，can Giezen JJ.Ticagrelor:the first reversibly binding oral P2Y12 receptorantagonist[J].Cardiovasc Ther，2009，27(4):259 － 274.

[9]Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Randomized double－ blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study[J].Circulation，2009，120(25):2 577 － 2 585.

[10]郭云飛，吳永健，肖文琦，等.氯吡格雷抵抗患者應(yīng)用替格瑞洛臨床療效[J].臨床薈萃，2015，12(1):1－5.