鄧玎玎 陳平

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2015）01-0040-02

在氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病當中，最常見是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。雖然它們?yōu)閮煞N不同的疾病，但它們之間存在著很多的共同點。 2007年第12屆亞太呼吸學會（APRS）年會上，澳大利亞紐卡斯爾 John hunter醫(yī)院的Gibson醫(yī)師就提出了“哮喘-COPD重疊綜合征”的概念。他認為在老年人群中，哮喘和COPD均常見，傳統標準對討論及比較二者的作用有限。若老年COPD患者缺乏明確吸煙史、或既往有哮喘及吸煙史，均須高度懷疑“哮喘-COPD重疊綜合征”那么為什么要認識這種疾病呢？Kauppi等對1546名分別患有支氣管哮喘、COPD及重疊綜合征的病人進行一項調查，發(fā)現患有哮喘-COPD重疊綜合征的患者他們的健康相關生命質量（HRQoL）分數最低。他們的肺功能下降的更快，氣促、喘息的癥狀更為嚴重，需要耗費的醫(yī)療資源比單獨患有COPD或支氣管哮喘的病人更多，死亡率亦更高。因為如此，這種疾病目前已成為重要的公共衛(wèi)生問題，于是在2014年5月6日支氣管哮喘全球倡議（GINA）在其2014年修訂版中首次發(fā)表了由GINA和GOLD科學委員會聯合起草的關于該種疾病的新的章節(jié)，正式將這種疾病定義為哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS），該文件提出了區(qū)分哮喘、慢阻肺及ACOS的方法，但同時指出：ACOS的定義及研究尚不完善，肯定存在著很多的亞型，隨著對ACOS臨床癥狀、病理生理和基因學的研究不斷深入，更多的特點必將逐步闡明。而本文就國內外對ACOS的最新診治、研究進展作一綜述。

1、流行病學：

一項以大樣本人群為基礎的研究顯示有呼吸道癥狀的成人患者有較高比例診斷為一種以上的阻塞性肺疾病。Shaya 等對患者數據庫分析后發(fā)現在6059例慢阻肺患者中，有43%的患者曾被診斷為哮喘；5676例哮喘患者中，46%至少有一次慢阻肺的診斷。而這類人群中以老年患者尤甚。Soriano等就發(fā)現50-59歲的COPD患者中有23%患者存在著ACOS，而在70-79歲的COPD患者中這一比率升高至52%。de Marco等提示在普通意大利人群中，ACOS發(fā)病率在24～44歲之間為1.6%，在45～64歲之間為2.1%，在65～84歲之間為4.5%。除外老年人，研究還發(fā)現，ACOS在病情較嚴重的患者中發(fā)病率高，如重癥哮喘中ACOS占24.3%。另在一個499例COPD患者回顧性研究中Golped等發(fā)現與吸煙相關的COPD相比，ACOS在生物燃料引發(fā)的COPD 中更普遍（發(fā)病率為5%比21.3%）。2012年版西班牙，制定了關于ACOS的診斷標準，根據這一標準，不同的學術研究團體確定了不同人種中COPD患者中ACOS發(fā)病率在5%-21.3%。慢性阻塞性肺疾病研究項目（PLATINO）發(fā)現拉丁美洲的發(fā)病率為11.6%，但是最近韓國的一項流行病學調查發(fā)現ACOS的發(fā)病率為2.3%10，而Rhee等應用2009年韓國國家健康保險數據庫資料發(fā)現，有54.4%的COPD患者曾被診斷為哮喘。此外在惠林頓呼吸疾病調查中，ACOS的發(fā)病率約55.2%。從上我們不難看出，對于ACOS的發(fā)病率不同的文獻報道的數據出入較大。這可能與之前對于ACOS這一疾病沒有統一的規(guī)范性的定義有關。而目前關于我國ACOS的發(fā)病率暫未見報道。這些均說明了目前對于該病的研究還不深。同時亦佐證了該病具有極高的潛在研究價值。

2、定義與診斷：

早在1961年由Orie等就提出了“荷蘭假說（Dutch hypothesis），其認為哮喘與慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病屬于同一病種（或稱疾病體）的不同臨床表型，即一種慢性非特異性肺疾病（CNSLD）。在這一疾病中宿主因素（諸如遺傳性過敏因素和氣道高反應性）和環(huán)境因素（如吸煙）發(fā)揮主要作用。Louie等將ACOS定義為兩個臨床表型：有部分可逆氣流阻塞，伴有或不伴有肺氣腫，或者一氧化碳彌散能力（DLCO）減低不少于預計值的80%，和COPD伴有肺氣腫，具有可逆或部分可逆的氣流阻塞，伴有或者不伴有環(huán)境過敏癥或者DLCO降低。2012年西班牙慢阻肺指南根據生物學、流行病學、個體患者等方面提出4種與預后和治療相關的表型，其中的B型即為慢阻肺-哮喘（overlap COPD-asthma）患者，其指出該表型的特征是在不完全可逆性氣流阻塞（FEV1/FVC<70%）基礎上，伴有阻塞可逆性增加的癥狀或征象（如發(fā)作性喘息、支氣管舒張試驗陽性和呼氣流量峰值變異度增大）。慢阻肺發(fā)生率流行病學研究結果顯示，年輕的哮喘患者因吸煙而發(fā)生不完全可逆的氣流阻塞（即慢阻肺），其疾病特征與無哮喘的慢阻肺患者有所不同。在第一種情況中，變應性鼻炎、支氣管高反應性、喘息癥狀及血漿IgE水平升高更為常見， 提示哮喘和慢阻肺之間存在重疊表型。目前已經證實哮喘、主動吸煙和特異性反應對發(fā)展為固定的氣流阻塞有影響，這對曾吸煙的過敏性哮喘患者發(fā)展為COPD有協同作用。而在臨床上，ACOS的疾病特點也通常與有較高的氣流可逆性的COPD患者和（或）有吸煙史發(fā)展為不完全可逆氣流阻塞的老年過敏性哮喘患者一致。在2014年GOLD與GINA聯合發(fā)表的關于ACOS的章節(jié)中，ACOS被定義為存在持續(xù)氣流受限同時具有哮喘和COPD的一些特征。在我國，北京大學第一醫(yī)院的牟向東教授提出他認為ACOS實際是描述了具有某些共同表現得一組疾病，但依據不同的特征又可分為不同的亞型：如果患者哮喘在前，之后出現慢阻肺的特征，則診斷ACOS，如果患者長期吸煙，慢阻肺診斷成立，之后又出現支氣管舒張試驗強陽性，則應診斷為慢阻肺哮喘重疊綜合征（CAOS）；倘若患者發(fā)病時就既有哮喘的特征，又有慢阻肺的特征，病史中難以分清兩者的發(fā)生順序，則可以命名慢阻肺/哮喘綜合征或哮喘/慢阻肺綜合征19。

ACOS的診斷標準到底是什么呢？2012年版的西班牙指南關于ACOS診斷標準為：主要條件：支氣管舒張強陽性反應（>400ML，和FEV>15%）；痰中的嗜酸性細胞增多或曾經診斷為哮喘；次要條件：血清IgE總數升高，有特異性反應或有至少在2次測試中支氣管擴張實驗陽性的病史（>200ML，和FEV>12%）。診斷ACOS，患者必須滿足2個主要條件或者一個主要條件和2個次要條件。最近影響較大的關于其診斷標準的則是GINA2014年修訂版中所提到的診斷標準，他指出診斷ACOS應分為五個步驟（逐級診斷方法）：1）診斷患者是否存在慢性氣道疾病，應根據詳細的病史，體格檢查、影像學及其他資料（如呼吸道疾病篩查問卷），明確患者是否存在慢性氣道疾病或相關風險，同時除外其他導致呼吸道癥狀的疾??；2）將支持哮喘或慢阻肺診斷的特征性臨床表現進行對比如果兩者陽性項目數量相似，即同時具備2種疾病特征，則應考慮診斷ACOS；3）根據肺功能檢查結果協助診斷ACOS，并強調單次肺功能結果并不可靠，應在每次就診及治療前后多次重復檢測。4）如果癥狀評估提示為哮喘或ACOS，或難以鑒別哮喘與慢阻肺時，或不能確診慢阻肺時，應根據哮喘的治療策略進行初始治療，并進一步檢測以確定或修正診斷。5）提出若在初級醫(yī)療單位不能診斷清楚時或出現治療效果不佳時應強調及時轉診，并完善更?？频臋z查。那么目前還有哪些檢查可協助診斷ACOS呢？王虹等人研究發(fā)現相較于單純COPD及支氣管哮喘，誘導痰細胞因子血管內皮生長因子（VEGF）在ACOS中最高 。Papaiwannou A等推薦應用激發(fā)試驗，例如組胺，甘露醇、高滲鹽水等不直接引起氣道平滑肌收縮的物質進行激發(fā)來鑒別COPD中的ACOS。Iwamto等研究了四種潛在的生物標記物，表面蛋白（SP-A），晚期糖基化終末產物的可溶性受體（sRAGE），髓過氧化物酶（MPOs），中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL），ACOS患者較哮喘患者痰中MPO和血漿中SP-A明顯升高，而與COPD患者比較只有痰中NGAL明顯提高23，一項針對非裔美國人以及非西班牙籍的白種人的研究發(fā)現，其基因GPR65的部分變異可導致ACOS的發(fā)生。Kitaguchi等外周血與誘導痰中嗜酸性粒細胞高者的COPD患者ACOS可能性更大。近年來FENO作為無創(chuàng)且重復性高的氣道炎癥標志物，已成為近年來研究熱點。Chou等證明在COPD嗜酸性細胞氣道炎癥患者呼出氣一氧化氮（FeNO）水平明顯提高（誘導痰嗜酸性細胞3%），應用FeNO23.5ppb界限值鑒別嗜酸細胞性炎癥的敏感性為62.1%，特異性為70.5%26，但目前關于FeNO是否可用于協助ACOS的診斷還暫未見報道。

3、ACOS的治療：

目前關于哮喘或COPD大型藥物臨床試驗多不包括ACOS，因此關于ACOS的治療，針對性的循證醫(yī)學數據仍極少。而目前完成的一項ACOS患者的臨床試驗是關于472例COPD和哮喘共存的患者應用噻托溴銨后對肺功能的影響，試驗觀察到應用噻托溴胺后肺功能得到改善，急救藥品用量減少27。Louie等研究顯示，重癥哮喘中診斷為ACOS的患者對奧馬珠單抗的治療反應良好，可減少急性加重數及激素的使用量，推薦奧馬珠單抗用于伴有血IgE增高（30～700IU/mL）且年齡≥12歲的ACOS患者，療程4～6個月，但之前需使用噻托溴銨、羅氟司特等藥物控制癥狀。在2012年我國首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院呼吸科孫永昌教授在自己的一篇關于ACOS的述評中，結合當時的哮喘指南及COPD指南的各種推薦治療建議加以綜合分析應用制成一表格供同道們參考應用。并強調ACOS患者原則上應采用吸入皮質激素和長效支氣管舒張劑的聯合治療。而這種治療方案與2012年版的西班牙慢阻肺指南推薦的關于“慢阻肺-哮喘重疊綜合征”亞型首選ICS聯合長效支氣管擴張劑治療不謀而合。對于病情嚴重的患者，西班牙指南指出可采用LAMA+ICS+LABA以“三聯治療”，再進一步，則可加用茶堿或羅氟斯特。而最新2014年的GINA在提出逐漸診斷ACOS的第四步中提到在無法鑒別為哮喘ACOS或COPD時，均應根據哮喘的治療策略進行初始治療，即強調早期使用ICS的重要性，其指出ICS對防止未控制的哮喘患者致殘甚至死亡有關鍵性的作用應根據患者癥狀選用小或中等劑量ICS，推薦與LABA聯合用藥，不能用LABA單藥治療。當然此次之外，應建議戒煙，參加肺康復鍛煉，及時接種疫苗，并積極處理合并癥。

總結：

鑒別ACOS即是鑒別具有潛在嗜酸性細胞炎癥對ICS有反應的COPD患者，到目前為止，COPD患者的既往哮喘病史是ACOS診斷的可靠標準，反過來說，支氣管哮喘患者要診斷為ACOS的必要條件應為確定其是否存在危險因素（如吸煙或者暴露于生物學燃料），持續(xù)氣流阻塞在沒有危險因素的哮喘患者中不能診斷為ACOS。目前關于該疾病即使是GINA和GOLD對其也只是一個描述性的定義，關于其診斷及治療的研究更是少之又少，而該病所導致的危害性及死亡率卻遠比單獨COPD及單獨哮喘的患者更甚。故其值得我們進一步進行相關的臨床研究，以盡早完善更規(guī)范化的診療指南，指導臨床工作。

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通訊作者：陳平