馬昌東 徐鴻 李新柱 謝四清

羅紅霉素合成工藝研究

馬昌東 徐鴻 李新柱 謝四清

硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺反應(yīng)生成紅霉素A-9-肟，紅霉素肟與甲氧基乙氧基氯甲醚反應(yīng)生成羅紅霉素。實(shí)驗(yàn)研究了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)羅紅霉素質(zhì)量的影響，得到優(yōu)化的反應(yīng)條件為:甲醇鈉及甲氧基乙氧基氯甲醚的滴加時(shí)限為10 min、30 min，滴加甲醇鈉的溫度應(yīng)在-5℃，滴加甲氧基乙氧基氯甲醚的溫度應(yīng)控制在≤-10℃，該條件反應(yīng)時(shí)羅紅霉素的收率為105%以上。

紅霉素肟;羅紅霉素;滴加溫度;工藝研究

1 前言

羅紅霉素(roxithromycin)，為9-0-甲氧乙氧甲氧肟紅霉素，是20世紀(jì)80年代開發(fā)的十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它屬于光譜抗生素，對(duì)敏感的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌有效，對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體所致的感染等也有較好療效［1-3］，而且羅紅霉素對(duì)胃酸穩(wěn)定，吸收率高、療效好、不良反應(yīng)小。目前已經(jīng)在世界廣泛應(yīng)用，現(xiàn)有羅紅霉素的合成工藝研究，對(duì)羅紅霉素的合成副產(chǎn)物研究很少，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)羅紅霉素雜質(zhì)的限度要求愈加嚴(yán)格，因此質(zhì)量因素決定著能否適應(yīng)國際、國內(nèi)市場需求。筆者著重研究了羅紅霉素合成工藝條件及投料比對(duì)質(zhì)量的影響。

2 實(shí)驗(yàn)

2.1 儀器和試劑 儀器:紅外光譜檢測儀(天津)、高線液相色譜儀(安捷倫科技有限公司)、酸度計(jì)。

材料:三乙胺、鹽酸羥胺、硫氰酸紅霉素(含量≥82%)、甲醇鈉、甲氧基乙氧基氯甲醚、氫氧化鈉、甲醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均為工業(yè)品)。

2.2 方法

2.2.1 紅霉素肟的合成 在500 ml四口燒瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸紅霉素100 g，攪拌至溶解，加入鹽酸羥胺43 g，升溫至35℃反應(yīng)30 h，然后升溫至45℃反應(yīng)30 h，降溫至20℃以下，滴加水180 g，抽濾得肟鹽。將肟鹽投入1000 ml四口燒瓶中，加甲醇150 g，攪拌加入20%氫氧化鈉至完全溶解，測pH10.5～11.0;滴加水320 g，攪拌結(jié)晶1 h，溫度18～24℃，抽濾，烘干，得紅霉素肟77 g，含量96.1%。

2.2.2 羅紅霉素合成 取50 g紅霉素肟溶解于120 gDMF中，攪拌降溫至-5℃，緩慢滴加甲醇鈉14.8 g，攪拌10 min，繼續(xù)降溫至-10℃于30 min緩慢滴加甲氧基乙氧基氯甲醚10 g，保溫反應(yīng)20 min，加入冰醋酸5 g。減壓回收DMF(回收率≥90%)，加入甲醇110 g加熱至60℃攪拌至溶解，抽濾，于35℃滴加20%氫氧化鈉溶液至pH10.5～11.5，緩慢滴加水130 g，降溫至25℃以下結(jié)晶1 h，抽濾，烘干，得羅紅霉素52.5 g，含量96.5%，收率105%。

2.3 檢驗(yàn) 羅紅霉素檢測方法為液相色譜儀檢測，采用2010版中國藥典規(guī)定的檢驗(yàn)條件，條件如下:

色譜柱:迪馬十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，孔徑為10 nm，碳填充率為19%。

流動(dòng)相A:0.067 mol/L磷酸二氫銨溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至6.5)-乙腈(65∶35);

流動(dòng)相B:v(水)∶v(乙腈)=30∶70

3 結(jié)果與討論

4 結(jié)論

羅紅霉素合成工藝條件如下:甲醇鈉、側(cè)鏈滴加時(shí)間為10 min、20 min，甲醇鈉、側(cè)鏈滴加溫度分別為-5℃、-10℃為好，總收率可達(dá)105%以上。

［1］ 覃寧．羅紅霉素工藝研究．廣東藥學(xué)，2003，13(6):23-24．

［2］ 魏瑋，陳向東．羅紅霉素對(duì)臨床感染常見致病菌的PK/PD研究．藥學(xué)進(jìn)展，2010，34(1):36-39．

［3］ 閆峰，馬忠青．羅紅霉素合成工藝改進(jìn)．河北化工，2006，29(6): 28-29．

［4］ 胡國強(qiáng).羅紅霉素合成工藝改進(jìn).中國抗生素雜志，29(10): 588-589．

［5］ 陳小紅.羅紅霉素合成工藝改進(jìn).科技咨詢導(dǎo)報(bào)，2007，4 (09):89．

476000 上海現(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司

3.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)羅紅霉素合成的影響 按照上述實(shí)驗(yàn)方法分別考查反應(yīng)時(shí)間對(duì)羅紅霉素合成過程的影響，結(jié)果見表1。由表1可以看出，甲醇鈉和側(cè)鏈的滴加時(shí)間分別是10 min、30 min時(shí)反應(yīng)結(jié)果最好，甲醇鈉滴加過快會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全，雜質(zhì)含量變大;側(cè)鏈滴加過快也會(huì)造成雜質(zhì)含量變大。

含量按液相圖譜峰面積計(jì)算。

3.2 反應(yīng)溫度對(duì)羅紅霉素合成的影響

按照上述條件考察反應(yīng)對(duì)羅紅霉素合成過程的影響，結(jié)果見表2．

表1

序號(hào) 甲醇鈉滴加時(shí)限 側(cè)鏈滴加時(shí)限 雜質(zhì)含量% 主含量% 收率% 1 2 5 4.72 95.01 99.5 2 5 10 4.3 95.5 102 3 10 20 3.8 96.8 105 4 15 30 4.02 95.4 102.4 5 15 45 4.12 95.2 100 6 15 60 4.36 95.02 99

表2

由表可知，滴加甲醇鈉時(shí)反應(yīng)溫度-5℃較好，滴加側(cè)鏈時(shí)反應(yīng)溫度-10℃為佳。

序號(hào) 甲醇鈉滴加溫度 側(cè)鏈滴加溫度 雜質(zhì)含量% 主含量% 收率% 1 5 0 4.72 95.01 99.5 2 0 -5 4.3 95.5 102 3 -5 -10 3.8 96.8 105 4 -5 -15 4.02 95.4 102.4 5 -5 -20 4.12 95.2 100 6 -5 -25 4.36 95.02 99