任何等

摘 要：目的：對(duì)一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑（R1）進(jìn)行降壓活性評(píng)價(jià)。方法：采用125I標(biāo)記血管緊張素II進(jìn)行受體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)化合物對(duì)血管緊張素II受體的親和力；采用無(wú)創(chuàng)尾動(dòng)脈測(cè)壓法檢測(cè)R1在自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)的降壓活性。結(jié)果：受試化合物R1對(duì)血管緊張素II具有很高的親和性，其IC50值為1.17±0.32nM，在動(dòng)物體內(nèi)顯示出高效、長(zhǎng)效的降壓活性，最大降壓值達(dá)到43.22±6.86mmHg。

關(guān)鍵詞：血管緊張素II；血管緊張素II受體拮抗劑；高血壓；降壓活性

血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）是繼ACEI后的新一類一線降壓藥物，主要通過(guò)阻斷AngⅡ與其1型受體（AT1受體）的特異性結(jié)合，由此產(chǎn)生擴(kuò)張血管、降低血壓的作用以達(dá)到降壓效果[1，2]，起效作用緩慢但作用持續(xù)平穩(wěn)，而且作用溫和，直接，安全，副作用小，就算是老年患者也很容易接受[3]。目前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，ARBs還具有腎臟保護(hù)、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善血管重構(gòu)等作用，因此還可作為心衰、心梗、糖尿病、慢性腎臟疾病治療的藥物[4]。1994年第一個(gè)非肽類AT1受體拮抗劑洛沙坦（Losartan）上市用于治療高血壓，隨后纈沙坦（Valsartan）、坎地沙坦（Candesartan）等相繼上市，并迅速占領(lǐng)市場(chǎng)。本課題組在查閱大量的資料，自主涉及合成百余個(gè)新型血管緊張素II受體拮抗劑，文章將對(duì)其中一個(gè)進(jìn)行降壓活性評(píng)價(jià)研究。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

大鼠血管平滑肌細(xì)胞（A10，上海拜力生物科技有限公司）。自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs），雄性，250±20g，30只（北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司）。125I-Ang II（復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院）。受試化合物R1（東華大學(xué)生物醫(yī)藥研究室）。

1.2 試驗(yàn)方法

為了測(cè)定受試化合物R1與AT1受體結(jié)合的親和力，我們采用了競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)。通過(guò)半抑制常數(shù)IC50值的大小，判斷受試化合物與Ang II受體的親和性，IC50值越小，說(shuō)明該化合物與受體結(jié)合的能力越強(qiáng)。采用Graphpad Prism 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得到不同化合物與膜受體結(jié)合的IC50值。

為了評(píng)價(jià)R1在動(dòng)物體內(nèi)的降壓活性，我們選擇洛沙坦和替米沙坦作為陽(yáng)性對(duì)照組，將SHRs隨機(jī)分成5組，溶劑對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組（10mg/kg）和R1組（5mg/kg和10mg/kg），灌胃給藥，溶劑組以與其他組相同體積的溶劑灌胃，分別測(cè)定并記錄大鼠給藥前及給藥后1-10h、第12h和第24h的血壓和心率。

2 試驗(yàn)結(jié)果

受試化合物R1的IC50值為1.17±0.32nM，比陽(yáng)性對(duì)照替米沙坦對(duì)應(yīng)的3.80±0.22nM（表1，圖1），說(shuō)明其對(duì)AT1受體的親和力比替米沙坦強(qiáng)。在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，R1在10mg/kg的劑量下對(duì)大鼠血壓下降作用明顯，最大降壓值達(dá)到43.22±6.86mmHg，與陰性對(duì)照組相比具有顯著性差異，并且起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在給藥后1h即可達(dá)到19.91±2.54mmHg的降壓值，4h達(dá)到最大降壓效果（圖2）。此外，化合物在給藥后24h內(nèi)對(duì)心率無(wú)顯著影響。

3 結(jié)束語(yǔ)

受試化合物對(duì)血管緊張素II受體親和性很高，在動(dòng)物體內(nèi)具有高效、長(zhǎng)效的降壓活性，非常值得進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1]Naik，P.，et al.，Angiotensin II receptor type1（AT1） selective nonpeptidic antagonists-a perspective[J].Bioorg Med Chem， 2010，18（24）：841-856.

[2]Krum，H.，et al.，Efficacy of Eplerenone Added to Renin-Angiotensin Blockade in Hypertensive Patients[J].Hypertension， 2002，40（2）：117-123.

[3]陶蓉.腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療高血壓的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2013，34：10-13.

[4]王偉新，凌樹(shù)森.血管緊張素II受體與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2002，5：169-172.