郭曉強(qiáng)　黃衛(wèi)人　蔡志明

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是在基因組測(cè)序和大數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上開(kāi)展的針對(duì)癌癥的精準(zhǔn)診斷、預(yù)防、治療和護(hù)理等的全新模式，以期達(dá)到提升目前癌癥診療水平的目的。

2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬（BarackObama）在國(guó)情咨文中首次提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precisionmedicine，PM）計(jì)劃。奧巴馬提到，美國(guó)已成功消除脊髓灰質(zhì)炎并順利完成人類基因組計(jì)劃，希望借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，讓美國(guó)進(jìn)一步引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時(shí)代。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種在充分考慮個(gè)體間差異的前提下針對(duì)個(gè)人或特定人群疾病開(kāi)展的診斷、治療、預(yù)防及護(hù)理等的新模式。通俗而言，就是在合適的時(shí)間為合適的患者提供合適的治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的提出，是基于基因組測(cè)序技術(shù)突飛猛進(jìn)，此外如轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等也產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)，激發(fā)了大數(shù)據(jù)分析工具的開(kāi)發(fā)，形成以云計(jì)算為主的平臺(tái)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是立足于基因組大數(shù)據(jù)之上的一種醫(yī)學(xué)模式，首要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)疾病的重新定義。傳統(tǒng)的疾病分類主要基于臨床癥狀和體征檢查等；而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的疾病分類則在此技術(shù)之上還要全面考量疾病發(fā)生的分子標(biāo)志物、基因多態(tài)性、居住環(huán)境、生活方式等相關(guān)信息，最終形成一個(gè)基于分子生物學(xué)的疾病分類新模式。

癌癥仍是人類最主要的致死原因，并隨著全世界老齡化社會(huì)的到來(lái)而發(fā)病率劇增。世界各國(guó)都對(duì)癌癥研究投入巨大人力和物力，而美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃所設(shè)定的近期目標(biāo)就是在癌癥診治方面實(shí)現(xiàn)突破，側(cè)重于進(jìn)一步從癌癥基因組中篩選和鑒定驅(qū)動(dòng)基因的突變（driver mutation），在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)更有效的癌癥診療方法。

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃希望進(jìn)一步借助基因組測(cè)序和信息分析，來(lái)解釋癌癥藥物抗性的原因，闡明癌癥基因組的異質(zhì)性特征，解析癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，建立癌癥聯(lián)合用藥新的應(yīng)用指南等；最終形成對(duì)癌癥精確診斷、分子分型、治療應(yīng)答預(yù)測(cè)的標(biāo)志物等一整套精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指標(biāo)。

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)回顧——從“魔蛋”到靶向

癌癥治療從廣義上可分為物理療法（包括手術(shù)、輻射、光、電、磁、熱和冷等）和化學(xué)療法（包括小分子化合物、大分子蛋白質(zhì)抗體和免疫細(xì)胞治療等）。隨著技術(shù)的進(jìn)展，癌癥物理療法在精準(zhǔn)方面也取得了巨大的進(jìn)步（如氬氦刀等），但本文重點(diǎn)介紹癌癥化學(xué)療法的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念早已有之，也是人們的愿望之一。早在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，德國(guó)免疫學(xué)家埃利希（PaulEhrlich，1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）就提出“魔彈”（magic bullet）的概念。魔彈的基本理念在于兩方面：首先能夠找到“靶”，也就是致病原因（微生物或分子）；其次能夠設(shè)計(jì)出針對(duì)這個(gè)“靶”的神奇化合物（“魔蛋”），該化合物選擇性地（只針對(duì)“靶”）發(fā)揮藥理作用，而對(duì)非靶點(diǎn)無(wú)殺傷或無(wú)明顯副作用?！澳棥崩碚撻_(kāi)啟了藥物治療的新時(shí)代，同時(shí)確立了最樸素的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念，埃利希因此被譽(yù)為“化療之父”。

癌癥化療的突破

從理念的提出到實(shí)際應(yīng)用，其間有許多難題尚需解決。以癌癥為例，首先要解決的是治療靶點(diǎn)。1940年代，科學(xué)家提出抗代謝理論來(lái)解釋磺胺類藥物的抗菌作用，而科學(xué)家在此基礎(chǔ)上推論，通過(guò)抑制癌細(xì)胞的代謝特別是核苷酸代謝，亦可實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞的目標(biāo)。1950年代，美國(guó)科學(xué)家埃利恩（Gertrude B.Elion）和希欽斯（George H.Hitchings）篩選到嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）具有高效抗癌活性，從而掀起了癌癥化療藥物開(kāi)發(fā)和應(yīng)用的高潮，極大地推動(dòng)了癌癥治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，兩位科學(xué)家也因此分享了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，傳統(tǒng)化療還是較為初級(jí)的“靶向”治療，藥物靶點(diǎn)基本鎖定在細(xì)胞分裂和細(xì)胞代謝，大部分為細(xì)胞毒化合物，因此在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常分裂細(xì)胞也具有殺傷作用，意味著“區(qū)分度”較低，臨床毒副作用較大，但化療藥物如鉑類化合物、紫杉醇等的廣譜效應(yīng)，使其仍為當(dāng)前大部分癌癥治療之首選。尋找更為特異的癌癥治療“靶點(diǎn)”，成為科學(xué)家重要的研究方向之一。

蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用

1960年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞性白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）患者細(xì)胞中存在“費(fèi)城染色體”；1970年代，科學(xué)家證明“費(fèi)城染色體”的形成源于染色體易位（9號(hào)和22號(hào)染色體之間），導(dǎo)致9號(hào)染色體的ABL基因和22號(hào)染色體的BCR基因融合形成新基因BCR-ABL，這個(gè)新基因表達(dá)一種持續(xù)激活的酪氨酸激酶ABL，引發(fā)正常細(xì)胞癌變而發(fā)生失控增殖，從而意味著抑制ABL酶活性將對(duì)CML的治療有重要益處。

1980年代中期，美國(guó)腫瘤學(xué)家德魯克（Brian Druker）和生物化學(xué)家萊登（Nicholas Lydon）決定篩選ABL的特異性抑制劑。經(jīng)過(guò)十余年努力，1996年終于鑒定出伊馬替尼（imatinib，商品名格列衛(wèi)）可選擇性地殺死具有BCR-ABL基因融合的癌細(xì)胞，而對(duì)其他類型癌細(xì)胞以及正常細(xì)胞均無(wú)殺傷效應(yīng)，是一個(gè)重要的“魔蛋”。隨后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和1998年開(kāi)始的臨床試驗(yàn)均證實(shí)，伊馬替尼對(duì)CML有極好的療效，且副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)化療。2001年5月，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)這種新藥用于臨床。

格列衛(wèi)代表了一種全新的癌癥治療策略，與此同時(shí)，多種小分子激酶抑制劑被開(kāi)發(fā)成功，部分經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于特定腫瘤的治療，如易瑞沙和特羅凱治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌，托瑞塞爾治療哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白

抗體是具有靶向效應(yīng)的蛋白質(zhì)大分子。科學(xué)家很早就期望能將特異性作用的抗原-抗體反應(yīng)用于癌癥的靶向治療，但是直到1975年，科學(xué)家克勒（GeorgesJean Franz Kohler）和米爾斯滕（Cesar Milstein）發(fā)明了雜交瘤制備單克隆抗體的技術(shù)，才為此掃清了技術(shù)障礙。1990年代，以赫賽?。╤erceptin）為代表的多種癌癥治療單克隆抗體開(kāi)發(fā)成功并廣泛應(yīng)用于臨床。

1984年，基因泰克公司（Genentech）烏爾里希（Axel Ullrieh）等人首先完成了人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的基因克隆；1987年，加州大學(xué)洛杉磯醫(yī)學(xué)院的斯拉門（Dennis Slamon）及其同事首次發(fā)現(xiàn)了約1/4的侵襲性乳腺癌患者存在HER-2基因的過(guò)表達(dá)，并且這種過(guò)表達(dá)與乳腺癌治療后的復(fù)發(fā)和不良預(yù)后成正相關(guān)，由此預(yù)示了HER-2可作為一種乳腺癌治療的靶點(diǎn)。

1992年，基因泰克公司制備成功人源化HER-2單克隆抗體（trastuzumab）并開(kāi)始臨床試驗(yàn)。1998年，F(xiàn)DA利用快通道方式批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療，商品名赫賽汀，并進(jìn)一步批準(zhǔn)赫賽汀與紫杉醇聯(lián)合作為乳腺癌一線用藥。

赫賽汀以及一年前批準(zhǔn)的治療非霍奇金淋巴瘤的美羅華共同開(kāi)創(chuàng)癌癥單克隆治療的新路，引起癌癥治療領(lǐng)域的一次重大革新，大大地延長(zhǎng)了患者的生存期并提高了生存質(zhì)量。目前已有七十多種單抗（單克隆抗體）用于特定類型癌癥的治療，推動(dòng)了癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展。

除開(kāi)發(fā)出針對(duì)癌癥突變分子的單抗藥物外，近幾年比較活躍的還有針對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)分子包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（eytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子受體1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡因子配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）等的單克隆抗體，在多種癌癥的治療中亦顯示出理想效果。

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的方向——測(cè)序指導(dǎo)模式

隨著癌癥基因組計(jì)劃的深入發(fā)展，鑒定出大量癌癥驅(qū)動(dòng)基因的突變，為癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之全面實(shí)施提供了保障。

分子標(biāo)志物的篩選和鑒定

癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)首要解決的問(wèn)題是癌癥分子的分型，以區(qū)別于傳統(tǒng)的分類方法，如HER-2陽(yáng)性乳腺癌（采用赫賽汀治療）等。癌癥基因組圖譜（CancerGenome Atlas）計(jì)劃已篩選和鑒定出多種與癌癥發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程有關(guān)的關(guān)鍵基因，接下來(lái)會(huì)利用大樣本驗(yàn)證這些基因在癌癥診斷、治療或預(yù)后判斷中的特異性，從而建立起一個(gè)全新的癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分類模式。

癌癥精準(zhǔn)預(yù)防

在對(duì)癌癥的有效治療手段相對(duì)有限這個(gè)前提下，目前開(kāi)展癌癥預(yù)防的意義更為重大，而早期預(yù)警是重要的保證，乳腺癌BRCA-1（breast cancer 1）和BRCA一2基因的篩查為典范之一。BRCA一1和BRCA一2是兩個(gè)抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)主要修復(fù)損傷DNA以保證基因組的完整性，它們的突變可導(dǎo)致細(xì)胞突變?cè)黾佣┳儭?%-10%乳腺癌和約15%卵巢癌存在BRCA-1和BRCA-2突變，這種突變可使癌癥發(fā)病時(shí)間明顯提前，因此可對(duì)具有乳腺癌家族史的人群定期開(kāi)展基因檢測(cè)，有效評(píng)估癌癥發(fā)展情況，以盡可能保證在癌癥早期實(shí)現(xiàn)疾病干預(yù)。利用基因組測(cè)序技術(shù)和隨后的大樣本驗(yàn)證，鑒定出有效的癌癥發(fā)病關(guān)鍵基因，就能在早期對(duì)多種高危人群包括有家族史、不良生活史、病毒感染等的人群進(jìn)行篩查，從而對(duì)不同患者“量身定做”相關(guān)的預(yù)防措施。這種做法有兩方面的重要意義，一是減輕患者痛苦和提升治療效果；二是為更多腫瘤干預(yù)手段的介入提供最佳時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以及開(kāi)發(fā)更廉價(jià)的預(yù)防藥物等。

精準(zhǔn)靶向治療

治療是癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重中之重。精準(zhǔn)治療主要涉及兩方面任務(wù)，一方面是使傳統(tǒng)治療方法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化，另一方面是開(kāi)發(fā)新的治療手段，如“測(cè)序指導(dǎo)的免疫治療”。

手術(shù)后放化療仍是晚期癌癥治療之主要手段，但由于晚期癌癥患者的機(jī)體耐受性差和治療本身的副作用巨大，亟須采取新的策略以完善治療措施，測(cè)序技術(shù)的發(fā)展為此提供了突破的可能性。借助基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和大規(guī)模隊(duì)列分析，可以鑒定出放化療等傳統(tǒng)方法的敏感基因和抵抗基因，從而保證針對(duì)不同的患者采用不同治療策略，一方面提升治療效果，另一方面降低治療副作用。

測(cè)序指導(dǎo)的癌癥免疫治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要方向。其基本原理在于：癌癥細(xì)胞中的基因錯(cuò)義突變產(chǎn)生的突變蛋白質(zhì)，可作為一種腫瘤新抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，而啟動(dòng)T細(xì)胞免疫實(shí)現(xiàn)有效殺傷。這是正常情況下機(jī)體抑制癌癥發(fā)生的自我保護(hù)機(jī)制。如果由于種種原因，這種免疫機(jī)制弱化或者消失，就造成癌細(xì)胞無(wú)法被及時(shí)清除，最終引發(fā)癌癥，所以利用癌癥新抗原增強(qiáng)機(jī)體T細(xì)胞免疫的策略，在癌癥治療中具有重要意義。

腫瘤特異性突變可通過(guò)基因組測(cè)序和質(zhì)譜等方法篩選和鑒定，其在免疫治療方面有兩種策略。一種是利用自體T細(xì)胞的體外特異性，在擴(kuò)增過(guò)程中補(bǔ)充腫瘤特異性突變肽而增加其特異性，隨后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)達(dá)到癌細(xì)胞殺傷的目的。這種方法已在胃腸道腫瘤的治療中得到應(yīng)用。另一種策略是疫苗化，將癌癥新抗原和免疫佐劑共同注射人體內(nèi)，直接激發(fā)體內(nèi)T細(xì)胞的特異性殺傷作用。樹(shù)突細(xì)胞擁有天然佐劑功能，可用于抗原遞呈，因此利用腫瘤新抗原處理樹(shù)突細(xì)胞后回輸給患者，亦可增強(qiáng)殺傷癌細(xì)胞的特異性免疫能力而達(dá)到縮小腫瘤之目的。該策略在晚期黑色素瘤的治療中顯示出巨大潛力。

癌癥精準(zhǔn)護(hù)理

癌癥治療的最高目標(biāo)（也是最終目標(biāo)）是治愈，中期目標(biāo)是轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊。畹湍繕?biāo)是在實(shí)現(xiàn)療效最大化的前提下盡可能降低費(fèi)用。就癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)而言，中期目標(biāo)是一個(gè)最現(xiàn)實(shí)的努力方向，“帶瘤生存”也可被大多數(shù)患者接受。借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃能針對(duì)每名癌癥患者的自身特征，制定出有效的護(hù)理方案，最大限度地延長(zhǎng)生存時(shí)間和提升生存質(zhì)量。

面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將帶來(lái)各醫(yī)療領(lǐng)域的突破，帶動(dòng)整個(gè)健康產(chǎn)業(yè)的革命性發(fā)展，為全面促進(jìn)與提升醫(yī)學(xué)事業(yè)打開(kāi)新局面，譜寫新篇章。

癌癥是個(gè)世界性的難題，僅美國(guó)每年與癌癥相關(guān)的費(fèi)用就高達(dá)上千億美元。從1970年代的“向癌癥開(kāi)戰(zhàn)”計(jì)劃，到1990年代的人類基因組計(jì)劃，再到21世紀(jì)初的癌癥基因組計(jì)劃，無(wú)不圍繞癌癥展開(kāi)。今天的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃可看作人類基因組計(jì)劃之延伸版，亦可看作“向癌癥開(kāi)戰(zhàn)”計(jì)劃之升級(jí)版（2.0版），它必將促使各國(guó)加大對(duì)癌癥研究的投入。包括美國(guó)、歐盟和中國(guó)等都在積極探索下一步實(shí)施細(xì)則，對(duì)計(jì)劃的完成起推動(dòng)作用。

機(jī)遇又與更多挑戰(zhàn)并存。首先，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的提出，并非建立在科學(xué)層面，更多是基于經(jīng)濟(jì)和政治的考慮。目前，科研活動(dòng)過(guò)于依賴政府力量，而忽視了科學(xué)共同體的內(nèi)部特征和科學(xué)自身的發(fā)展規(guī)律。寄希望于通過(guò)幾個(gè)計(jì)劃來(lái)解決科學(xué)問(wèn)題，更多地體現(xiàn)了人們美好的一廂情愿而已。

精準(zhǔn)“靶點(diǎn)”尋找

今天，基因組測(cè)序已成為一種常規(guī)性手段，但對(duì)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)做信息分析仍是一大難題。如何從癌癥基因組信息中鑒定出“靶點(diǎn)”，尚缺乏固定模式，大多基于經(jīng)驗(yàn)方法。這就極大地限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全面開(kāi)展。

神奇“魔蛋”制備

篩選到理想靶點(diǎn)還只是完成了第一步，更艱巨的任務(wù)是找到干預(yù)或治療的理想手段。許多重要的癌癥相關(guān)基因如p53、Ras等雖已研究多年，目前仍缺乏應(yīng)用于臨床的有效藥物。免疫治療也僅提供了一種選擇，尋找更多的治療策略還面臨重大挑戰(zhàn)。

癌癥異質(zhì)性

異質(zhì)性（即癌癥組織內(nèi)部存在多個(gè)突變類型）是癌癥的基本特征之一，也是開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最大難題。即使治療靶點(diǎn)和治療都非常有效，也只對(duì)部分癌細(xì)胞有效：盡管能做到精準(zhǔn)殺傷，但是那些躲過(guò)“滅頂之災(zāi)”的非靶向癌細(xì)胞，可能會(huì)更瘋狂地增殖和轉(zhuǎn)移，最終造成治療失敗。

醫(yī)療花費(fèi)

癌癥是所有疾病中花費(fèi)增幅最快的疾病，每年以14%遞增，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開(kāi)展可能進(jìn)一步加快這種趨勢(shì)。以美國(guó)為例，每年60萬(wàn)人死于癌癥，130萬(wàn)人診斷出癌癥。如果每個(gè)死亡個(gè)體要延長(zhǎng)一年的生存期，就需要花費(fèi)10萬(wàn)美元的精準(zhǔn)抗癌藥物，造成美國(guó)醫(yī)療每年600億美元的負(fù)擔(dān)；而如果延長(zhǎng)5年生存期，則花費(fèi)進(jìn)一步提升到3000億美元。

最大挑戰(zhàn)還在于：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和人體的復(fù)雜性有內(nèi)在不可調(diào)和的矛盾。醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究大都基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，極少應(yīng)用確定性較高的數(shù)學(xué)模型，這將意味著醫(yī)學(xué)“永遠(yuǎn)”不可能精準(zhǔn)。

總之，探索癌癥治療的路還很漫長(zhǎng)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃可能對(duì)此有一定幫助，但真正的突破還應(yīng)寄希望于癌癥新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)或治療新思路的提出。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥治療方面有著美好的前景。但同時(shí)面臨著更多棘手的難題，用哲學(xué)語(yǔ)言表述就是：前途是光明的，道路是曲折的。

關(guān)鍵詞：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 癌癥 基因組 靶向治療