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        癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

        2015-05-30 10:48:04郭曉強(qiáng)黃衛(wèi)人蔡志明
        科學(xué) 2015年5期

        郭曉強(qiáng) 黃衛(wèi)人 蔡志明

        癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是在基因組測(cè)序和大數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上開(kāi)展的針對(duì)癌癥的精準(zhǔn)診斷、預(yù)防、治療和護(hù)理等的全新模式,以期達(dá)到提升目前癌癥診療水平的目的。

        2015年1月20日,美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬(BarackObama)在國(guó)情咨文中首次提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precisionmedicine,PM)計(jì)劃。奧巴馬提到,美國(guó)已成功消除脊髓灰質(zhì)炎并順利完成人類基因組計(jì)劃,希望借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃,讓美國(guó)進(jìn)一步引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時(shí)代。

        精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

        精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種在充分考慮個(gè)體間差異的前提下針對(duì)個(gè)人或特定人群疾病開(kāi)展的診斷、治療、預(yù)防及護(hù)理等的新模式。通俗而言,就是在合適的時(shí)間為合適的患者提供合適的治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的提出,是基于基因組測(cè)序技術(shù)突飛猛進(jìn),此外如轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等也產(chǎn)生海量數(shù)據(jù),激發(fā)了大數(shù)據(jù)分析工具的開(kāi)發(fā),形成以云計(jì)算為主的平臺(tái)。

        精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是立足于基因組大數(shù)據(jù)之上的一種醫(yī)學(xué)模式,首要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)疾病的重新定義。傳統(tǒng)的疾病分類主要基于臨床癥狀和體征檢查等;而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的疾病分類則在此技術(shù)之上還要全面考量疾病發(fā)生的分子標(biāo)志物、基因多態(tài)性、居住環(huán)境、生活方式等相關(guān)信息,最終形成一個(gè)基于分子生物學(xué)的疾病分類新模式。

        癌癥仍是人類最主要的致死原因,并隨著全世界老齡化社會(huì)的到來(lái)而發(fā)病率劇增。世界各國(guó)都對(duì)癌癥研究投入巨大人力和物力,而美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃所設(shè)定的近期目標(biāo)就是在癌癥診治方面實(shí)現(xiàn)突破,側(cè)重于進(jìn)一步從癌癥基因組中篩選和鑒定驅(qū)動(dòng)基因的突變(driver mutation),在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)更有效的癌癥診療方法。

        癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃希望進(jìn)一步借助基因組測(cè)序和信息分析,來(lái)解釋癌癥藥物抗性的原因,闡明癌癥基因組的異質(zhì)性特征,解析癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制,建立癌癥聯(lián)合用藥新的應(yīng)用指南等;最終形成對(duì)癌癥精確診斷、分子分型、治療應(yīng)答預(yù)測(cè)的標(biāo)志物等一整套精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指標(biāo)。

        癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)回顧——從“魔蛋”到靶向

        癌癥治療從廣義上可分為物理療法(包括手術(shù)、輻射、光、電、磁、熱和冷等)和化學(xué)療法(包括小分子化合物、大分子蛋白質(zhì)抗體和免疫細(xì)胞治療等)。隨著技術(shù)的進(jìn)展,癌癥物理療法在精準(zhǔn)方面也取得了巨大的進(jìn)步(如氬氦刀等),但本文重點(diǎn)介紹癌癥化學(xué)療法的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

        精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念早已有之,也是人們的愿望之一。早在19世紀(jì)末20世紀(jì)初,德國(guó)免疫學(xué)家埃利希(PaulEhrlich,1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者)就提出“魔彈”(magic bullet)的概念。魔彈的基本理念在于兩方面:首先能夠找到“靶”,也就是致病原因(微生物或分子);其次能夠設(shè)計(jì)出針對(duì)這個(gè)“靶”的神奇化合物(“魔蛋”),該化合物選擇性地(只針對(duì)“靶”)發(fā)揮藥理作用,而對(duì)非靶點(diǎn)無(wú)殺傷或無(wú)明顯副作用?!澳棥崩碚撻_(kāi)啟了藥物治療的新時(shí)代,同時(shí)確立了最樸素的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念,埃利希因此被譽(yù)為“化療之父”。

        癌癥化療的突破

        從理念的提出到實(shí)際應(yīng)用,其間有許多難題尚需解決。以癌癥為例,首先要解決的是治療靶點(diǎn)。1940年代,科學(xué)家提出抗代謝理論來(lái)解釋磺胺類藥物的抗菌作用,而科學(xué)家在此基礎(chǔ)上推論,通過(guò)抑制癌細(xì)胞的代謝特別是核苷酸代謝,亦可實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞的目標(biāo)。1950年代,美國(guó)科學(xué)家埃利恩(Gertrude B.Elion)和希欽斯(George H.Hitchings)篩選到嘌呤類似物6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)具有高效抗癌活性,從而掀起了癌癥化療藥物開(kāi)發(fā)和應(yīng)用的高潮,極大地推動(dòng)了癌癥治療領(lǐng)域的快速發(fā)展,兩位科學(xué)家也因此分享了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

        然而,傳統(tǒng)化療還是較為初級(jí)的“靶向”治療,藥物靶點(diǎn)基本鎖定在細(xì)胞分裂和細(xì)胞代謝,大部分為細(xì)胞毒化合物,因此在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí),對(duì)正常分裂細(xì)胞也具有殺傷作用,意味著“區(qū)分度”較低,臨床毒副作用較大,但化療藥物如鉑類化合物、紫杉醇等的廣譜效應(yīng),使其仍為當(dāng)前大部分癌癥治療之首選。尋找更為特異的癌癥治療“靶點(diǎn)”,成為科學(xué)家重要的研究方向之一。

        蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用

        1960年代,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞性白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML)患者細(xì)胞中存在“費(fèi)城染色體”;1970年代,科學(xué)家證明“費(fèi)城染色體”的形成源于染色體易位(9號(hào)和22號(hào)染色體之間),導(dǎo)致9號(hào)染色體的ABL基因和22號(hào)染色體的BCR基因融合形成新基因BCR-ABL,這個(gè)新基因表達(dá)一種持續(xù)激活的酪氨酸激酶ABL,引發(fā)正常細(xì)胞癌變而發(fā)生失控增殖,從而意味著抑制ABL酶活性將對(duì)CML的治療有重要益處。

        1980年代中期,美國(guó)腫瘤學(xué)家德魯克(Brian Druker)和生物化學(xué)家萊登(Nicholas Lydon)決定篩選ABL的特異性抑制劑。經(jīng)過(guò)十余年努力,1996年終于鑒定出伊馬替尼(imatinib,商品名格列衛(wèi))可選擇性地殺死具有BCR-ABL基因融合的癌細(xì)胞,而對(duì)其他類型癌細(xì)胞以及正常細(xì)胞均無(wú)殺傷效應(yīng),是一個(gè)重要的“魔蛋”。隨后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和1998年開(kāi)始的臨床試驗(yàn)均證實(shí),伊馬替尼對(duì)CML有極好的療效,且副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)化療。2001年5月,美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)正式批準(zhǔn)這種新藥用于臨床。

        格列衛(wèi)代表了一種全新的癌癥治療策略,與此同時(shí),多種小分子激酶抑制劑被開(kāi)發(fā)成功,部分經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于特定腫瘤的治療,如易瑞沙和特羅凱治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌,托瑞塞爾治療哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白

        抗體是具有靶向效應(yīng)的蛋白質(zhì)大分子。科學(xué)家很早就期望能將特異性作用的抗原-抗體反應(yīng)用于癌癥的靶向治療,但是直到1975年,科學(xué)家克勒(GeorgesJean Franz Kohler)和米爾斯滕(Cesar Milstein)發(fā)明了雜交瘤制備單克隆抗體的技術(shù),才為此掃清了技術(shù)障礙。1990年代,以赫賽?。╤erceptin)為代表的多種癌癥治療單克隆抗體開(kāi)發(fā)成功并廣泛應(yīng)用于臨床。

        1984年,基因泰克公司(Genentech)烏爾里希(Axel Ullrieh)等人首先完成了人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)的基因克隆;1987年,加州大學(xué)洛杉磯醫(yī)學(xué)院的斯拉門(Dennis Slamon)及其同事首次發(fā)現(xiàn)了約1/4的侵襲性乳腺癌患者存在HER-2基因的過(guò)表達(dá),并且這種過(guò)表達(dá)與乳腺癌治療后的復(fù)發(fā)和不良預(yù)后成正相關(guān),由此預(yù)示了HER-2可作為一種乳腺癌治療的靶點(diǎn)。

        1992年,基因泰克公司制備成功人源化HER-2單克隆抗體(trastuzumab)并開(kāi)始臨床試驗(yàn)。1998年,F(xiàn)DA利用快通道方式批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,商品名赫賽汀,并進(jìn)一步批準(zhǔn)赫賽汀與紫杉醇聯(lián)合作為乳腺癌一線用藥。

        赫賽汀以及一年前批準(zhǔn)的治療非霍奇金淋巴瘤的美羅華共同開(kāi)創(chuàng)癌癥單克隆治療的新路,引起癌癥治療領(lǐng)域的一次重大革新,大大地延長(zhǎng)了患者的生存期并提高了生存質(zhì)量。目前已有七十多種單抗(單克隆抗體)用于特定類型癌癥的治療,推動(dòng)了癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展。

        除開(kāi)發(fā)出針對(duì)癌癥突變分子的單抗藥物外,近幾年比較活躍的還有針對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)分子包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(eytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)、程序性死亡因子受體1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡因子配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)等的單克隆抗體,在多種癌癥的治療中亦顯示出理想效果。

        癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的方向——測(cè)序指導(dǎo)模式

        隨著癌癥基因組計(jì)劃的深入發(fā)展,鑒定出大量癌癥驅(qū)動(dòng)基因的突變,為癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之全面實(shí)施提供了保障。

        分子標(biāo)志物的篩選和鑒定

        癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)首要解決的問(wèn)題是癌癥分子的分型,以區(qū)別于傳統(tǒng)的分類方法,如HER-2陽(yáng)性乳腺癌(采用赫賽汀治療)等。癌癥基因組圖譜(CancerGenome Atlas)計(jì)劃已篩選和鑒定出多種與癌癥發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程有關(guān)的關(guān)鍵基因,接下來(lái)會(huì)利用大樣本驗(yàn)證這些基因在癌癥診斷、治療或預(yù)后判斷中的特異性,從而建立起一個(gè)全新的癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分類模式。

        癌癥精準(zhǔn)預(yù)防

        在對(duì)癌癥的有效治療手段相對(duì)有限這個(gè)前提下,目前開(kāi)展癌癥預(yù)防的意義更為重大,而早期預(yù)警是重要的保證,乳腺癌BRCA-1(breast cancer 1)和BRCA一2基因的篩查為典范之一。BRCA一1和BRCA一2是兩個(gè)抑癌基因,其編碼的蛋白質(zhì)主要修復(fù)損傷DNA以保證基因組的完整性,它們的突變可導(dǎo)致細(xì)胞突變?cè)黾佣┳儭?%-10%乳腺癌和約15%卵巢癌存在BRCA-1和BRCA-2突變,這種突變可使癌癥發(fā)病時(shí)間明顯提前,因此可對(duì)具有乳腺癌家族史的人群定期開(kāi)展基因檢測(cè),有效評(píng)估癌癥發(fā)展情況,以盡可能保證在癌癥早期實(shí)現(xiàn)疾病干預(yù)。利用基因組測(cè)序技術(shù)和隨后的大樣本驗(yàn)證,鑒定出有效的癌癥發(fā)病關(guān)鍵基因,就能在早期對(duì)多種高危人群包括有家族史、不良生活史、病毒感染等的人群進(jìn)行篩查,從而對(duì)不同患者“量身定做”相關(guān)的預(yù)防措施。這種做法有兩方面的重要意義,一是減輕患者痛苦和提升治療效果;二是為更多腫瘤干預(yù)手段的介入提供最佳時(shí)間節(jié)點(diǎn),以及開(kāi)發(fā)更廉價(jià)的預(yù)防藥物等。

        精準(zhǔn)靶向治療

        治療是癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重中之重。精準(zhǔn)治療主要涉及兩方面任務(wù),一方面是使傳統(tǒng)治療方法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化,另一方面是開(kāi)發(fā)新的治療手段,如“測(cè)序指導(dǎo)的免疫治療”。

        手術(shù)后放化療仍是晚期癌癥治療之主要手段,但由于晚期癌癥患者的機(jī)體耐受性差和治療本身的副作用巨大,亟須采取新的策略以完善治療措施,測(cè)序技術(shù)的發(fā)展為此提供了突破的可能性。借助基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和大規(guī)模隊(duì)列分析,可以鑒定出放化療等傳統(tǒng)方法的敏感基因和抵抗基因,從而保證針對(duì)不同的患者采用不同治療策略,一方面提升治療效果,另一方面降低治療副作用。

        測(cè)序指導(dǎo)的癌癥免疫治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要方向。其基本原理在于:癌癥細(xì)胞中的基因錯(cuò)義突變產(chǎn)生的突變蛋白質(zhì),可作為一種腫瘤新抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別,而啟動(dòng)T細(xì)胞免疫實(shí)現(xiàn)有效殺傷。這是正常情況下機(jī)體抑制癌癥發(fā)生的自我保護(hù)機(jī)制。如果由于種種原因,這種免疫機(jī)制弱化或者消失,就造成癌細(xì)胞無(wú)法被及時(shí)清除,最終引發(fā)癌癥,所以利用癌癥新抗原增強(qiáng)機(jī)體T細(xì)胞免疫的策略,在癌癥治療中具有重要意義。

        腫瘤特異性突變可通過(guò)基因組測(cè)序和質(zhì)譜等方法篩選和鑒定,其在免疫治療方面有兩種策略。一種是利用自體T細(xì)胞的體外特異性,在擴(kuò)增過(guò)程中補(bǔ)充腫瘤特異性突變肽而增加其特異性,隨后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)達(dá)到癌細(xì)胞殺傷的目的。這種方法已在胃腸道腫瘤的治療中得到應(yīng)用。另一種策略是疫苗化,將癌癥新抗原和免疫佐劑共同注射人體內(nèi),直接激發(fā)體內(nèi)T細(xì)胞的特異性殺傷作用。樹(shù)突細(xì)胞擁有天然佐劑功能,可用于抗原遞呈,因此利用腫瘤新抗原處理樹(shù)突細(xì)胞后回輸給患者,亦可增強(qiáng)殺傷癌細(xì)胞的特異性免疫能力而達(dá)到縮小腫瘤之目的。該策略在晚期黑色素瘤的治療中顯示出巨大潛力。

        癌癥精準(zhǔn)護(hù)理

        癌癥治療的最高目標(biāo)(也是最終目標(biāo))是治愈,中期目標(biāo)是轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊。畹湍繕?biāo)是在實(shí)現(xiàn)療效最大化的前提下盡可能降低費(fèi)用。就癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)而言,中期目標(biāo)是一個(gè)最現(xiàn)實(shí)的努力方向,“帶瘤生存”也可被大多數(shù)患者接受。借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃能針對(duì)每名癌癥患者的自身特征,制定出有效的護(hù)理方案,最大限度地延長(zhǎng)生存時(shí)間和提升生存質(zhì)量。

        面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

        精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將帶來(lái)各醫(yī)療領(lǐng)域的突破,帶動(dòng)整個(gè)健康產(chǎn)業(yè)的革命性發(fā)展,為全面促進(jìn)與提升醫(yī)學(xué)事業(yè)打開(kāi)新局面,譜寫新篇章。

        癌癥是個(gè)世界性的難題,僅美國(guó)每年與癌癥相關(guān)的費(fèi)用就高達(dá)上千億美元。從1970年代的“向癌癥開(kāi)戰(zhàn)”計(jì)劃,到1990年代的人類基因組計(jì)劃,再到21世紀(jì)初的癌癥基因組計(jì)劃,無(wú)不圍繞癌癥展開(kāi)。今天的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃可看作人類基因組計(jì)劃之延伸版,亦可看作“向癌癥開(kāi)戰(zhàn)”計(jì)劃之升級(jí)版(2.0版),它必將促使各國(guó)加大對(duì)癌癥研究的投入。包括美國(guó)、歐盟和中國(guó)等都在積極探索下一步實(shí)施細(xì)則,對(duì)計(jì)劃的完成起推動(dòng)作用。

        機(jī)遇又與更多挑戰(zhàn)并存。首先,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的提出,并非建立在科學(xué)層面,更多是基于經(jīng)濟(jì)和政治的考慮。目前,科研活動(dòng)過(guò)于依賴政府力量,而忽視了科學(xué)共同體的內(nèi)部特征和科學(xué)自身的發(fā)展規(guī)律。寄希望于通過(guò)幾個(gè)計(jì)劃來(lái)解決科學(xué)問(wèn)題,更多地體現(xiàn)了人們美好的一廂情愿而已。

        精準(zhǔn)“靶點(diǎn)”尋找

        今天,基因組測(cè)序已成為一種常規(guī)性手段,但對(duì)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)做信息分析仍是一大難題。如何從癌癥基因組信息中鑒定出“靶點(diǎn)”,尚缺乏固定模式,大多基于經(jīng)驗(yàn)方法。這就極大地限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全面開(kāi)展。

        神奇“魔蛋”制備

        篩選到理想靶點(diǎn)還只是完成了第一步,更艱巨的任務(wù)是找到干預(yù)或治療的理想手段。許多重要的癌癥相關(guān)基因如p53、Ras等雖已研究多年,目前仍缺乏應(yīng)用于臨床的有效藥物。免疫治療也僅提供了一種選擇,尋找更多的治療策略還面臨重大挑戰(zhàn)。

        癌癥異質(zhì)性

        異質(zhì)性(即癌癥組織內(nèi)部存在多個(gè)突變類型)是癌癥的基本特征之一,也是開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最大難題。即使治療靶點(diǎn)和治療都非常有效,也只對(duì)部分癌細(xì)胞有效:盡管能做到精準(zhǔn)殺傷,但是那些躲過(guò)“滅頂之災(zāi)”的非靶向癌細(xì)胞,可能會(huì)更瘋狂地增殖和轉(zhuǎn)移,最終造成治療失敗。

        醫(yī)療花費(fèi)

        癌癥是所有疾病中花費(fèi)增幅最快的疾病,每年以14%遞增,而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開(kāi)展可能進(jìn)一步加快這種趨勢(shì)。以美國(guó)為例,每年60萬(wàn)人死于癌癥,130萬(wàn)人診斷出癌癥。如果每個(gè)死亡個(gè)體要延長(zhǎng)一年的生存期,就需要花費(fèi)10萬(wàn)美元的精準(zhǔn)抗癌藥物,造成美國(guó)醫(yī)療每年600億美元的負(fù)擔(dān);而如果延長(zhǎng)5年生存期,則花費(fèi)進(jìn)一步提升到3000億美元。

        最大挑戰(zhàn)還在于:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和人體的復(fù)雜性有內(nèi)在不可調(diào)和的矛盾。醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究大都基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理,極少應(yīng)用確定性較高的數(shù)學(xué)模型,這將意味著醫(yī)學(xué)“永遠(yuǎn)”不可能精準(zhǔn)。

        總之,探索癌癥治療的路還很漫長(zhǎng),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃可能對(duì)此有一定幫助,但真正的突破還應(yīng)寄希望于癌癥新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)或治療新思路的提出。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥治療方面有著美好的前景。但同時(shí)面臨著更多棘手的難題,用哲學(xué)語(yǔ)言表述就是:前途是光明的,道路是曲折的。

        關(guān)鍵詞:精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 癌癥 基因組 靶向治療

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