馬佳會(huì)等

摘要：丹參酮ⅡA是中藥丹參中主要有效活性成分，能通過(guò)參與對(duì)抗血管壁局部反復(fù)的炎癥反應(yīng)、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及糾正血脂代謝紊亂等發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。本文總結(jié)了近年來(lái)科研工作者對(duì)丹參酮ⅡA抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的基礎(chǔ)研究，為丹參酮ⅡA抗動(dòng)脈粥樣硬化的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：丹參酮ⅡA；抗炎；細(xì)胞凋亡；調(diào)脂；綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）06-0131-03

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、心絞痛及腦栓塞等心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)為脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜上聚集形成黃色粥樣斑塊，進(jìn)一步導(dǎo)致局部管壁增厚、彈力下降、管腔狹窄，導(dǎo)致心肌供血不足或斑塊發(fā)生糜爛或破裂產(chǎn)生栓子時(shí)，將會(huì)發(fā)生冠心病、腦栓塞等累及心腦血管系統(tǒng)的疾病，其發(fā)生與局部管壁反復(fù)炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、平滑肌細(xì)胞增生及血脂代謝異常等密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著國(guó)民生活水平的提高，吸煙、血脂異常、肥胖、高血壓和糖尿病等AS的危險(xiǎn)因素未得到有效控制，導(dǎo)致AS發(fā)生率逐年攀升。

丹參酮ⅡA是丹參中含量最高的有效活性成分，為二萜醌類(lèi)化合物，屬脂溶性，可參與機(jī)體多種生物活性反應(yīng)，具有抗炎、抗氧化、抗癌、改善血循環(huán)、改善肝功能、保護(hù)脊髓背角神經(jīng)元、保護(hù)腎小管和抗腎間質(zhì)纖維化的作用。筆者現(xiàn)對(duì)近年來(lái)對(duì)丹參酮ⅡA抗AS作用的基礎(chǔ)研究進(jìn)行整理，為丹參酮ⅡA抗AS的臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗炎作用

1999年，Ross提出AS是由炎癥引起的[1]，血管壁炎癥損害和修復(fù)在多種炎癥因子共同作用下，導(dǎo)致了AS的發(fā)生和發(fā)展。AS發(fā)病是在多種炎癥因子的共同作用下發(fā)生的，而丹參中有多種成分能夠抑制AS形成過(guò)程中的炎癥因子，從而發(fā)揮抗AS的作用，其中丹參酮ⅡA是主要的有效成分。

1.1 調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞核因子-κB信號(hào)通路

AS的發(fā)生發(fā)展與核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路的異常激活存在密切關(guān)系，在AS病灶中的巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞內(nèi)，均發(fā)現(xiàn)有活化NF-κB的存在。王氏等[2]研究表明，丹參酮ⅡA能阻滯NF-κB通路，抑制p65的表達(dá)，減少趨化因子、炎癥因子和黏附分子的分泌。崔氏等[3]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA不僅可抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的ECV304細(xì)胞中NF-κB激活，還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM）的表達(dá)。

1.2 抑制腫瘤壞死因子-α表達(dá)

TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎癥因子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，具有廣泛的生物活性，可作為炎癥指標(biāo)，其表達(dá)量可衡量炎癥的嚴(yán)重程度。聶氏等[4]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過(guò)抑制TNF-α進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素（IL）-1β的表達(dá)，最終發(fā)揮對(duì)AS產(chǎn)生的抑制作用。賈氏等[5]研究表明，丹參酮ⅡA能明顯降低脂多糖誘導(dǎo)的EA.hy926細(xì)胞中Toll樣受體4/NF-κB和TNF-α的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)。李氏等[6]研究顯示，丹參酮ⅡA可降低炎癥因子TNF-α的表達(dá)水平，并與血小板數(shù)、血小板聚集功能相關(guān)。

1.3 調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素分泌

IL-1β可誘導(dǎo)主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增生和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌，VSMC和MCP-1在AS的形成和發(fā)展過(guò)程中有著重要作用。張氏等[7]研究表明，丹參酮ⅡA可有效降低AS家兔血清中IL-8的濃度，抑制血管VCAM-1的表達(dá)。郭氏等[8]研究表明，丹參酮ⅡA可以促進(jìn)IL-10分泌，并抑制IL-6的分泌，具有穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的作用。黎氏等[9]研究顯示，丹參酮ⅡA能有效減少AS斑塊脂質(zhì)的沉積，抑制VCAM-1的表達(dá)，減緩炎癥反應(yīng)的進(jìn)行。

2 調(diào)控細(xì)胞凋亡作用

2.1 誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡

VSMC的增殖和遷移是AS斑塊形成的重要組成部分，VSMC數(shù)量將決定泡沫細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而影響著AS斑塊的發(fā)展。沈氏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可上調(diào)AS病灶VSMC中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）的表達(dá)，抑制同型半胱氨酸（Hcy）誘導(dǎo)的VSMC增殖。張氏等[11]研究表明，丹參酮ⅡA能阻滯VSMC細(xì)胞周期，抑制VSMC的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可通過(guò)影響細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)，縮短VSMC的遷移距離。王氏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可能通過(guò)調(diào)控家兔p27和cyclin E的表達(dá)，抑制Hcy誘導(dǎo)增殖的兔VSMC生長(zhǎng)。

2.2 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）可對(duì)氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）起到屏障作用，其功能障礙是導(dǎo)致或加重AS的主要原因之一，因此，抑制VEC的凋亡可有效防治AS。李氏等[13]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能改善AS患者VEC異常分泌狀態(tài)，抑制內(nèi)皮素和血栓素A2（TXA2）的分泌，促進(jìn)前列環(huán)素的生成，進(jìn)而保護(hù)VEC。李氏等[14]研究顯示，丹參酮ⅡA能抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，進(jìn)而促進(jìn)VEC中一氧化氮（NO）的分泌和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因的表達(dá)，保護(hù)VEC并抑制其凋亡。黃氏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能下調(diào)Hcy誘導(dǎo)的VEC損傷模型中GRP78基因的表達(dá)，減緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)VEC的應(yīng)激保護(hù)，抑制VEC凋亡。易氏[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可上調(diào)B細(xì)胞白血病2（Bcl-2）的基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的基因表達(dá)，促使AS斑塊中Bax陽(yáng)性細(xì)胞減少，抑制VEC凋亡。凃氏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有促進(jìn)人臍靜脈VEC增殖的作用。

3 調(diào)脂作用

3.1 調(diào)節(jié)膽固醇水平

血漿中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的升高，是促進(jìn)斑塊形成發(fā)展的危險(xiǎn)因素；另外，LDL-C的升高能加強(qiáng)血小板的聚集作用，加重血液黏稠度，進(jìn)一步損害VEC；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能促進(jìn)TC的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少TC在外周組織和血管內(nèi)的沉積，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，HDL-C/TC比值越大，患冠心病的可能性越低；相反，比值越小則預(yù)示冠心病的發(fā)生幾率越大。陳氏等[18]研究表明，丹參酮ⅡA能有效地降低TC、TG和LDL-C，升高HDL-C水平，糾正血脂紊亂。王氏等[19]發(fā)現(xiàn)，肺心病患者經(jīng)過(guò)丹參酮ⅡA治療14 d后，患者血漿黏度和全血黏度均明顯降低，血脂指標(biāo)中除HDL-C升高外，其余脂蛋白均低于治療前，且無(wú)不良反應(yīng)。提示丹參酮ⅡA具有良好的調(diào)脂作用。

3.2 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)

TC逆向轉(zhuǎn)運(yùn)作為一種自身保護(hù)機(jī)制，通過(guò)HDL-C從小顆粒亞類(lèi)到大顆粒亞類(lèi)成熟遞變的過(guò)程，實(shí)現(xiàn)從巨噬細(xì)胞和VSMC轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和TC至肝臟代謝轉(zhuǎn)化，并經(jīng)膽汁分泌排出體外。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的游離TC和磷脂逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。胡氏等[20]研究表明，丹參酮ⅡA可能通過(guò)上調(diào)Ox-LDL誘導(dǎo)的鼠源巨噬細(xì)胞性泡沫細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)，從而促進(jìn)TC的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。盧氏等[21]研究表明，丹參酮ⅡA可能通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)氧化體增殖物激活型受體α、肝臟X受體α和ABCA1的表達(dá)，抑制TC進(jìn)入內(nèi)皮下層形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)TC的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

4 其他

4.1 降低纖維蛋白原

血漿纖維蛋白原（FIB）是體內(nèi)重要的凝血因子，可導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失衡，引起血液黏滯度的增高，繼而使血小板的聚集性和黏附性增強(qiáng)，導(dǎo)致AS。吳氏等[22]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉能降低FIB，阻抗紅細(xì)胞自身間或與血管壁之間的黏附，降低血黏度，抑制血小板凝集，從而發(fā)揮降低血脂的作用。

4.2 抑制血小板生成和血栓素A2釋放

TXA2可使血管痙攣、促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，前列腺素能阻止血液凝固，二者相互拮抗，是血管內(nèi)皮分泌功能的重要檢測(cè)指標(biāo)，血漿中血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α可分別反映TXA2和前列環(huán)素（PGI2）的含量。王氏等[23]研究表明，丹參酮ⅡA可同時(shí)抑制血小板、TXA2的合成與釋放，降低血管的痙攣，減少血栓的生成，同時(shí)可減少PGI2合成，調(diào)節(jié)TXA2和PGI2比例，預(yù)防微血管的收縮，保護(hù)大鼠VEC。

4.3 舒張血管

NO減少時(shí)，血管舒張的反應(yīng)性會(huì)下降，eNOS是VEC分泌NO時(shí)的關(guān)鍵酶，可以限制NO的合成。李氏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能促進(jìn)VEC分泌eNOS和NO，減輕血管緊張肽Ⅱ?qū)ρ芷交∈鎻埖囊种谱饔?，降低?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到保護(hù)VEC和抑制AS發(fā)生發(fā)展的作用。呂氏等[24]研究表明，丹參酮ⅡA能促進(jìn)AS家兔VEC分泌NO，提高血清中NO濃度，降低TG的濃度。

5 小結(jié)

丹參酮ⅡA是丹參主要的有效活性成分，近年來(lái)對(duì)丹參酮ⅡA抗AS的作用機(jī)制進(jìn)行了更為深入的研究，進(jìn)一步肯定了丹參酮ⅡA抑制AS形成和發(fā)展的作用效果。迄今研究表明，丹參酮ⅡA可通過(guò)抗炎、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血栓形成和舒張血管等作用抑制AS斑塊的形成和發(fā)展。隨著研究的不斷深入，丹參酮ⅡA防治AS的作用機(jī)制將更為明確，使其擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease[J]. N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

[2] 王建新，沈曉君.丹參酮ⅡA調(diào)控NF-κB通路抗動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)研究[J].河南中醫(yī)，2013，33（5）：681-683.

[3] 崔廣智，金樹(shù)梅，趙桂峰，等.丹參酮ⅡA對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的ECV304細(xì)胞NF-κB、IκB-α表達(dá)及粘附分子ICAM-1、VCAM-1mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2007，23（12）：1671-1675.

[4] 聶桂麗，郭茂娟，李燕平，等.丹參單體對(duì)腫瘤壞死因子損傷的血管平滑肌細(xì)胞炎癥介質(zhì)IL-1β表達(dá)的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2007，27（9）：823-824.

[5] 賈連群，馮峻屹，楊關(guān)林，等.丹參酮ⅡA對(duì)LPS誘導(dǎo)EAhy926細(xì)胞TLR4和TNF-α的影響[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27（7）：733-735.

[6] 李曉靜，周敏，李曉輝，等.丹參酮Ⅱa對(duì)免疫性血管炎細(xì)胞因子和血小板的影響及其作用機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009，17（1）：188-192.

[7] 張發(fā)艷，華聲瑜，范英昌，等.丹酚酸B及丹參酮ⅡA對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化IL-8及VCAM-1的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，30（2）：152-154.

[8] 郭偉強(qiáng)，曹婷婷，徐雯婧，等.丹參酮Ⅱ-A對(duì)細(xì)胞因子IL-6和IL-10的影響[J].生物技術(shù)，2008，18（6）：30-32.

[9] 黎洪展，呂永恒，陳琪，等.丹參酮ⅡA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠VCAM-1表達(dá)的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（19）：3736-3737.

[10] 沈曉君，高愛(ài)社，關(guān)懷敏，等.丹參酮ⅡA對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化病灶凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（1）：90-92.

[11] 張海宏，陳玉成，梁玲，等.丹參酮ⅡA對(duì)體外兔血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的影響[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2008，39（2）：188-192.

[12] 王建新，馬素好，沈曉君，等.丹參酮ⅡA對(duì)血管平滑肌細(xì)胞p27和cyclin E表達(dá)的影響[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2013，28（3）：373-374.

[13] 李朝梁，石秋玲，朱平先，等.丹參酮ⅡA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的干預(yù)作用[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，52（7）：44-45，48.

[14] 李永勝，梁黔生，王進(jìn)，等.丹參酮ⅡA對(duì)豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受血管緊張素Ⅱ作用時(shí)產(chǎn)生NO及eNOS基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（7）：637-639.

[15] 黃明宜，王建新，沈曉君，等.丹參酮ⅡA拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)機(jī)制研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2013，28（4）：533-534，后插1.

[16] 易成.丹參酮抗動(dòng)脈粥樣硬化分子機(jī)制研究[J].海峽藥學(xué)，2011， 23（6）：43-44.

[17] 凃乾，葉勇，楊丹丹，等.丹參酮ⅡA促內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用研究[J].江漢大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2012，40（5）：90-92.

[18] 陳文瑛，唐富天，陳少銳，等.丹參酮ⅡA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防御作用研究[J].中國(guó)藥房，2008，19（12）：884-888.

[19] 王新榮，趙蘇.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)肺心病患者血流變及血脂的影響[J].中國(guó)生化藥物雜志，2011，32（3）：237-238.

[20] 胡海燕，李躍艷，李春霞，等.丹參酮ⅡA上調(diào)ABCA1表達(dá)促進(jìn)泡沫細(xì)胞膽固醇流出[J].國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2012，32（6）：488-495.

[21] 盧德趙，林韜琦，王萍兒，等.丹參酮ⅡA對(duì)泡沫細(xì)胞膽固醇平衡的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2012，20（5）：402-406.

[22] 吳江，井貴平.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)腦梗死血液指標(biāo)的影響及療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，20（20）：19-21.

[23] 王娟，都鵬飛.丹參酮ⅡA及煙酸對(duì)肥胖幼鼠心血管功能的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（18）：3293-3295.

[24] 呂炳強(qiáng)，范英昌，孫連勝.丹酚酸B、丹參酮ⅡA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化家兔血清一氧化氮及甘油三酯的影響[J].天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，25（1）：32-36.

（收稿日期：2014-04-11）

（修回日期：2014-06-16；編輯：梅智勝）