王磊等

摘要：目的 評價復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┑呐R床療效。方法 將65例局部晚期胰腺癌患者隨機分為單純伽瑪?shù)吨委熃M（A組）32例和復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熃M（B組）33例。分別于治療后1、3、6、9、12個月行增強CT掃描及CA199檢查，此后每6個月復(fù)查1次，共隨訪36個月。觀察2組近期及遠期療效，并進行生存曲線分析。結(jié)果 臨床受益率A組為53.13%，B組為84.85%（P=0.006）。中位生存時間A組為11.00個月，B組為23.00個月；平均生存時間A組為16.37個月，B組為22.28個月（P=0.017）。2組患者均按計劃順利完成治療，未出現(xiàn)胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┌踩?、有效，在改善生活質(zhì)量特別是控制癌痛方面具有明顯優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；復(fù)方苦參注射液；伽瑪?shù)?/p>

中圖分類號：R273.59 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0021-04

胰腺癌是常見惡性消化系統(tǒng)腫瘤之一。但由于其侵襲性的生物學(xué)特性，就診時僅有10%～20%患者可行根治性手術(shù)切除，總體5年生存率僅1%～9%。而胰腺癌中約40%為局部晚期胰腺癌[1]，其治療方法較多，但效果不盡如人意[2]。臨床有50%的患者以腹痛為首發(fā)癥狀，病程中約90%患者有疼痛癥狀?；颊呱钯|(zhì)量明顯低于其他類型惡性腫瘤。如何提高局部晚期胰腺癌的生存期及提高其存活期內(nèi)生活質(zhì)量，特別是緩解癌痛方面，是目前臨床亟需解決的問題。

隨著放療設(shè)備及微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，目前對于不能手術(shù)或拒絕手術(shù)胰腺癌患者，趨向于采取放射治療、粒子植入或射頻消融等治療方法。單純放療雖能改善預(yù)后并提高患者生存質(zhì)量，但其療效與受照射的劑量高低密切相關(guān)[3]。近幾年精確放療技術(shù)使胰腺癌的局部控制率得以明顯提高[4-5]。而伽瑪?shù)吨委熥鳛榫_立體定向放射治療的方法之一，加之非共面錐狀旋轉(zhuǎn)聚焦照射，使靶區(qū)劑量由外而內(nèi)劑量越來越高，而靶區(qū)外周邊劑量明顯下降，給局部晚期胰腺癌患者治療帶來了希望。復(fù)方苦參注射液由苦參、山慈菇、五靈脂、何首烏等多味中藥組成。藥理實驗及臨床研究已初步表明，復(fù)方苦參注射液具有抗癌、鎮(zhèn)痛、止血、提高免疫功能、改善一般狀況等作用[6]。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┛赡芫哂袇f(xié)同增效作用，同時對癌痛的緩解有一定的療效，可能是一種安全、有效治療局部晚期胰腺癌的方法。為此，本研究采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔?，并與單純伽瑪?shù)吨委熯M行對照，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，旨在探討該方法的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 診斷及入選標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理學(xué)檢查證實，或經(jīng)CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物（CA199、CEA等）臨床診斷的局部晚期胰腺癌患者[7]，且患者無法行手術(shù)切除或拒絕手術(shù)切除；②卡氏評分（KPS）≥80分；③胸、腹壁皮膚完好；④預(yù)計生存時間>3個月；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①晚期病勢危重者或生存時間<3個月者；②已知或懷疑對所用藥物過敏者；③臨床有明顯心、腎功能損害者；④同期接受其他抗腫瘤治療的患者；⑤禁食或反對應(yīng)用中藥注射劑者；⑥孕婦、哺乳期婦女、兒童、精神病患者。

1.3 一般資料

選擇2007年3月-2011年10月鄭州人民醫(yī)院放療科收治的局部進展期胰腺癌患者65例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為單純伽瑪?shù)吨委熃M（A組）32例和復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熃M（B組）33例。年齡30～75歲，中位年齡56歲；男42例，女23例；KPS≥80分；胰頭癌40例，胰體尾癌25例；伴有黃疸28例，腹部及腰背部疼痛45例，明顯消瘦40例。2組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.4 治療方法

A組采用OUR-QGD型伽瑪?shù)度碇委熛到y(tǒng)行立體定向放射治療。

主要步驟：①用真空墊制作體模；②在體模固定下按治療體位平臥于立體定向體架上，螺旋CT 3～5 mm層間距連續(xù)掃描，掃描范圍為自膈頂上5 cm至腰4椎體下緣，并讀取定位標(biāo)尺記數(shù)值，在患者體表與體模標(biāo)記相應(yīng)位置；③三維立體重建，勾畫臨床靶體積和計劃靶體積，制定放射治療計劃及調(diào)整劑量分布，開始實施治療。根據(jù)腫瘤位置、大小及患者的一般情況等，以50%～70%等劑量曲線包繞100%計劃靶區(qū)。劑量分割：單次周邊劑量為3～4.5 Gy，5次/周，治療8～12次，總周邊劑量36～50 Gy，多數(shù)患者為先隔日照射后每日連續(xù)治療。危及器官受量：十二指腸在胰頭癌者為30%左右，胰體尾癌者均<15%，脊髓受量5%～20%。

B組采用OUR-QGD型伽瑪?shù)度碇委熛到y(tǒng)行立體定向放射治療，方法同A組。放療開始予復(fù)方苦參注射液（山西振東藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20070218， 5 mL/支），每次20 mL，加入250 mL生理鹽水靜脈滴注，滴速40～60滴/min，每日1次，連用3周。

1.5 觀察項目

1.5.1 臨床受益反應(yīng) 依據(jù)1997年Burris等[8]制定的臨床受益反應(yīng)（CBR）標(biāo)準(zhǔn)，于治療結(jié)束后第1個月開始對患者的疼痛強度（視覺模擬評分，10分制）、鎮(zhèn)痛藥物用量、體力狀況、體質(zhì)量進行綜合評估。凡符合下列1項（持續(xù)4周以上）且無任一項惡化者定義為臨床受益：①疼痛強度減輕≥50%；②鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%；③體力狀況KPS改善≥2分；④如疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，則體質(zhì)量增加≥7%。

1.5.2 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[9]于治療結(jié)束后第1個月開始對不良反應(yīng)及并發(fā)癥分級。并發(fā)癥包括胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎。

1.5.3 隨訪 治療結(jié)束后1、3、6、9、12個月及隨后1、2、3年內(nèi)每隔半年復(fù)查1次，包括生存情況及癥狀、體征、血象、肝功能、腹部CT/MRI及CA199、CEA等[7]。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版[10]，于治療結(jié)束后第1個月評價臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)的短軸值均<10 mm，至少維持4周；部分緩解（PR）：基線病灶直徑總和減小≥30%；穩(wěn)定（SD）：基線病灶直徑總和減小但未達到PR水平或增大但未達到進展（PD）水平；PD：基線病灶直徑總和增加≥20%，且絕對值增加≥5 mm，或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（%）=（CR+PR）÷總例數(shù)×100%，臨床受益率（%）=（CR+PR+SD）÷總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析。2組間樣本客觀有效率、臨床受益率及并發(fā)癥發(fā)生率等采用χ2檢驗，生存率比較采用Breslow檢驗法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

客觀有效率A、B組分別為37.50%、63.64%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035）。臨床受益率A、B組分別為53.13%、84.85%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006），見表2。臨床受益比較，在疼痛強度減輕、鎮(zhèn)痛藥物用量減少、體質(zhì)量增加方面2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 患者生存時間及生存曲線

平均生存時間A、B組分別為16.37、22.28個月，中位生存期A、B組分別為11.00、23.00個月。Breslow檢驗顯示，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.646，P=0.017），見表4、圖1。

3 討論

美國腫瘤學(xué)會資料顯示，胰腺癌發(fā)病率與病死率幾乎相當(dāng)，發(fā)病率位居惡性腫瘤第10位，病死率在女性為第5位，男性為第4位，5年生存率僅為4%[11]。胰腺癌位置深在，周圍腸道對射線耐受性差，常規(guī)外照射劑量受到限制，達不到腫瘤根治性放療目的，使腫瘤局部控制率低、復(fù)發(fā)率高。隨著放療技術(shù)發(fā)展，一種利用立體定向等中心技術(shù)將大劑量高能γ-射線精確地一次或分次照射到設(shè)定靶區(qū)上的立體定向放療（SRT）技術(shù)已安全有效用于消化系腫瘤臨床治療[12]。而體部伽瑪?shù)毒褪荢RT技術(shù)的一種，可用于體部任何部位的腫瘤治療。與常規(guī)放療相比，伽瑪?shù)恫捎枚嘟嵌?、多射野等方式大幅度提高了腫瘤靶區(qū)劑量，而周邊正常腸道組織劑量增加較少，既減輕了正常小腸組織的損傷，又提高了腫瘤的局部控制率。

胰腺癌具有惡性程度高、發(fā)展快、病期短、預(yù)后極差的特點，患者生活質(zhì)量較差。大量臨床實踐表明，中藥在緩解疼痛方面有獨特的療效，與西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤效果顯著，具有一定的協(xié)同增效和緩解癌痛作用。復(fù)方苦參注射液主要用于中晚期惡性腫瘤患者的治療，特別在癌痛緩解方面療效獨特。其主要有效成分為多種生物堿（苦參堿）和黃酮類化合物，為細胞周期非特異細胞毒藥物。研究表明，復(fù)方苦參注射液對腫瘤細胞有直接的殺傷作用，并能誘導(dǎo)腫瘤細胞分化及促進腫瘤細胞凋亡，具有抗腫瘤浸潤和遠處轉(zhuǎn)移的作用，同時可以抑制腫瘤新生血管的生成，提高放療療效，減輕放療毒副反應(yīng)，增強患者機體免疫功能，并且在止痛、提高生活質(zhì)量方面療效顯著，對人體正常組織細胞無損傷作用，在惡性腫瘤治療中取得了較為滿意的效果[13]。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)犊赡芫哂袇f(xié)同增效作用。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煹呐R床受益率為84.85%，高于張氏等[14]報道的伽瑪?shù)吨委熞认侔┦芤媛?7.60%，且在平均生存時間和中位生存期方面組間也有明顯差異，表明二者聯(lián)合治療能有效治療局部晚期胰腺癌。同時，本研究在臨床受益反應(yīng)具體指標(biāo)比較中，聯(lián)合治療與單純伽瑪?shù)吨委煴容^，在疼痛強度減輕、鎮(zhèn)痛藥物用量減少、體質(zhì)量增加方面有明顯差異，聯(lián)合治療的患者受益率高，這可能與復(fù)方苦參注射液的抗腫瘤作用及免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。有研究表明，復(fù)方苦參注射液中苦參類生物堿具有較強的抗腫瘤活性，能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞向正常細胞分化，具有促腫瘤細胞凋亡的作用，可顯著提高機體細胞免疫功能，是良好的免疫調(diào)節(jié)劑[15-17]。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔茱@著改善患者的生活質(zhì)量、緩解疼痛。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)恫粌H能有效治療局部晚期胰腺癌，而且在癌痛緩解方面有獨特療效，且未出現(xiàn)胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，提示該聯(lián)合方案能安全、有效治療局部晚期胰腺癌，是中西醫(yī)聯(lián)合治療的一種可行方案，其治療機制有待進一步探索。

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（收稿日期：2014-12-05）

（修回日期：2014-12-26；編輯：陳靜）