尹鈺，帕力達(dá)·托了汗，陳艷，(新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，烏魯木齊800;新疆塔城地區(qū)托里縣婦幼保健醫(yī)院，新疆托里84500;新疆食管癌研究所，烏魯木齊800)

葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析

尹鈺1，帕力達(dá)·托了汗2，陳艷1，3
(1新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，烏魯木齊830011;2新疆塔城地區(qū)托里縣婦幼保健醫(yī)院，新疆托里834500;3新疆食管癌研究所，烏魯木齊830011)

目的應(yīng)用Meta分析評價葉酸水平與食管癌的相關(guān)性。方法檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed等數(shù)據(jù)庫，收集2005-2014年國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于葉酸水平與食管癌的相關(guān)性研究的文獻(xiàn)。將所納入的文獻(xiàn)按食管癌病理類型不同、葉酸來源不同、實(shí)驗(yàn)人群所處地域不同進(jìn)行分組，應(yīng)用Review Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，效應(yīng)量為比值比(OR)，并計算95%可信區(qū)間(95%CI)，檢驗(yàn)異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇應(yīng)用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析處理。結(jié)果本研究最終納入13篇相關(guān)文獻(xiàn)，病例組共2 830人，對照組共8 690人。Meta分析結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，病例組與對照組葉酸水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.51，95%CI:0.37～0.69，Z=4.26，P＜0.000 1)。亞組分析顯示，葉酸水平與食管鱗癌(ESCC)的發(fā)生有關(guān)系(P=0.005);膳食葉酸攝入水平及血清葉酸水平均與食管癌的發(fā)生有關(guān)系(膳食葉酸:P=0.004，血清葉酸:P＜0.000 1);亞洲人群的葉酸水平與食管癌的發(fā)生有關(guān)系(P＜0.000 01)，但在非亞洲人群的研究中尚不能表明葉酸水平與食管癌的發(fā)生有關(guān)系(P= 0.05)。結(jié)論葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，葉酸為食管癌發(fā)生的保護(hù)因素。

葉酸;食管癌;Meta分析

食管癌(esophageal cancer，EC)主要流行于發(fā)展中國家，是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位居所有癌癥的第7位［1］，嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命。目前普遍認(rèn)為食管癌的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境因素、遺傳物質(zhì)、飲食、生活習(xí)慣、病毒等多種因素共同長期作用的結(jié)果［2］。近年來，膳食中葉酸缺乏成為一個備受關(guān)注的重要的問題。

葉酸(folic acid，F(xiàn)A)是一種水溶性的B族維生素，主要存在于柑橘類水果、綠葉蔬菜、豆類、谷類和動物肝臟中［3］。它是人類健康不可或缺的營養(yǎng)素之一，由于機(jī)體自身不能合成，故必須依靠外源性供給來滿足機(jī)體正常生理活動的需要。有證據(jù)顯示葉酸缺乏在癌癥的發(fā)病過程中起著作用［4］，其發(fā)生的機(jī)制可能有以下2條途徑:(1)通過錯誤的將尿嘧啶摻入DNA中，引起染色體的斷裂和突變;(2)通過導(dǎo)致異常甲基化引起關(guān)鍵的原癌基因和抑癌基因表達(dá)的改變。

目前關(guān)于葉酸與食管癌的關(guān)系的研究結(jié)論并不一致。有的研究認(rèn)為膳食葉酸攝入水平高者，食管癌的發(fā)病風(fēng)險較低［5］;有的研究認(rèn)為食管癌患者的血清葉酸水平比正常健康人群低［9］，而有的研究則認(rèn)為食管癌患者的血清葉酸水平與正常健康人群沒有差異［6］。為了進(jìn)一步明確葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系，本研究通過全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)的研究成果進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料檢索通過計算機(jī)檢索文獻(xiàn)，文獻(xiàn)語種限為中文或英文。中文電子數(shù)據(jù)庫選用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫;英文電子數(shù)據(jù)庫選用PubMed。中文檢索詞為“葉酸”和“食管癌”;英文檢索詞為“folic acid”和“esophageal cancer”。檢索2005年1月1日-2014年6月的文獻(xiàn)。全文獲取途徑:電子期刊全文數(shù)據(jù)庫和館際互借獲取。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)必須是調(diào)查葉酸水平與食管癌的相關(guān)性的病例對照(casecontrol)研究;(2)各研究組中病例均經(jīng)病理證實(shí)為食管癌;(3)文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)完整，有病例組和對照組的觀察人數(shù)，研究結(jié)果中必須包含OR值，并且有95%的可信區(qū)間(95%CI)。剔除數(shù)據(jù)不完整的研究，對于重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄或資料雷同的研究只保留其中質(zhì)量最好的。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取首先通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，如果摘要提示屬于調(diào)查葉酸水平與食管癌相關(guān)性的研究，則獲取全文進(jìn)一步分析;如不能從摘要中明確是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則獲取全文進(jìn)一步分析篩選，最終根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否納入。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)予以排除。

對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)資料的提取，摘錄內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年限、進(jìn)行研究的國家名稱、食管癌的病理類型(食管鱗癌ESCC，食管腺癌EAC)、葉酸來源(膳食葉酸攝入水平，血清葉酸水平)、樣本量、OR、95%CI、P值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以O(shè)R值及其95%CI作為每項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)測定指標(biāo)，繪制Meta分析森林圖。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，P＜0.05時，研究間存在顯著異質(zhì)性;采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≤25%時，研究結(jié)果間存在低度異質(zhì)性，25%＜I2≤50%時，存在中度異質(zhì)性;I2＞50%時，存在高度異質(zhì)性。當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時采用固定效應(yīng)模型描述，存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。采用漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 一般情況文獻(xiàn)選擇流程見圖1。初始共檢索到研究葉酸與食管癌相關(guān)性的文章173篇，其中英文91篇，中文82篇。首先，通過閱讀題目和摘要，去除內(nèi)容不相關(guān)文獻(xiàn)142篇(剔除英文74篇，中文68篇)，再剔除Meta分析3篇(英文Meta分析2篇，中文Meta分析1篇)，中文綜述1篇，共剩余27篇(英文15篇，中文12篇)。仔細(xì)閱讀27篇文獻(xiàn)的全文后，剔除非病例對照研究6篇(英文3篇，中文3篇)，未報道OR值或95%CI的文獻(xiàn)5篇(英文1篇，中文4篇)后，剩余16篇文獻(xiàn)(英文11篇，中文5篇)。16篇文獻(xiàn)中有2篇英文文獻(xiàn)與中文文獻(xiàn)重復(fù)故剔除，有2篇中文文獻(xiàn)為同一作者所著且研究人群相同，故剔除其中1篇，保留論述更完善的1篇。最終納入研究的文獻(xiàn)共13篇［5-17］(英文9篇，中文4篇)，13篇涉及葉酸水平與食管癌關(guān)系文獻(xiàn)的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析結(jié)果將13篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)全部納入Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=71.90，df= 13，P＜0.0000↓1，I2=82%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，并輸出Meta分析森林圖的結(jié)果顯示:病例組與對照組的葉酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.51，95%CI:0.37～0.69，Z=4.26，P＜ 0.000 1)(圖2)。葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。

2.3 亞組分析所納入13項(xiàng)研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=82%，P＜0.000 01，文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，故選用亞組分析，計算其合并效應(yīng)量。

2.3.1 葉酸水平與食管鱗癌(ESCC)關(guān)系的Meta分析13篇文獻(xiàn)中，能夠提取出關(guān)于食管鱗癌(ESCC)相關(guān)數(shù)據(jù)的有8篇［5-8，11-13，17］，能夠提取關(guān)于食管腺癌(EAC)相關(guān)數(shù)據(jù)的有2篇［12，14］，有1篇［16］不同病理類型食管癌的數(shù)據(jù)無法單獨(dú)提取出，另3篇［9-10，15］食管癌類型不明。對能夠提取出關(guān)于食管鱗癌(ESCC)相關(guān)數(shù)據(jù)的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=53.50，df=7，P＜0.000 01，I2=87%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，輸出Meta分析森林圖的結(jié)果為:葉酸水平與食管鱗癌(ESCC)發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(OR=0.50，95%CI:0.31～0.81，Z=2.83，P= 0.005)(圖3)。

表1 葉酸水平與食管癌關(guān)系Meta分析納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3.2 膳食葉酸水平及血清葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析納入的13篇文獻(xiàn)中有9篇［5，7-8，12-17］探討的是膳食葉酸攝入水平與食管癌的關(guān)系，另4篇［6，9-11］探討的是血清葉酸水平與食管癌的相關(guān)性。對9篇涉及膳食葉酸攝入水平與食管癌的關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=35.62，df=9，P＜0. 01，I2=75%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，輸出Meta分析森林圖的結(jié)果顯示:病例組與對照組的葉酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.66，95%CI:0.50～0.88，Z=2.87，P=0.004)(圖4)，即膳食葉酸攝入水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān);對4篇涉及血清葉酸水平與食管癌關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=7.93，df=3，P=0.05，I2=62%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，輸出Meta分析森林圖的結(jié)果顯示:病例組與對照組的葉酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，血清葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(OR=0.24，95%CI:0.13～0.47，Z=4.25，P＜0.000 1)(圖5)。

圖2 葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析

圖3 葉酸水平與食管鱗癌(ESCC)關(guān)系的Meta分析

圖5 血清葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析

2.3.3 亞洲人群及非亞洲人群的葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析13篇文獻(xiàn)中按研究人群地域不同可分為亞洲人群(8篇)和非亞洲人群(5篇)。在8項(xiàng)亞洲人群的研究中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=19.12，d f=7，P＜0.000 1，I2=63%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，輸出Meta分析森林圖的結(jié)果為:OR=0.38，95%CI:0.26～0.57，Z=4.67，P＜0.000 01(圖6)，即病例組與對照組的葉酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義;在5項(xiàng)非亞洲人群的研究中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=25.85，df=5，P＜0.000 1，I2= 81%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，輸出Meta分析森林圖的結(jié)果為:OR=0.70，95%CI:0.49～1.00，Z=1.95，P=0.05(圖7)，尚不能表明病例組與對照組葉酸水平存在差異。

圖6 亞洲國家實(shí)驗(yàn)人群的文獻(xiàn)中葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析

圖7 非亞洲國家實(shí)驗(yàn)人群的文獻(xiàn)中葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析

2.4 發(fā)表偏移由于納入的文獻(xiàn)研究范圍較廣，涉及多個國家和地區(qū)，為了檢驗(yàn)納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表性偏倚，應(yīng)用Review Manager5.3分析軟件對納入文獻(xiàn)的研究繪制了漏斗圖，目測發(fā)現(xiàn)散點(diǎn)分布在對稱軸兩側(cè)，提示納入的文獻(xiàn)沒有明顯的發(fā)表性偏倚(圖8)。

圖8 葉酸水平與食管癌關(guān)系的Meta分析納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

目前，國內(nèi)外關(guān)于葉酸與食管癌的關(guān)系的研究結(jié)論并不一致。既往的關(guān)于膳食葉酸攝入水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的Meta分析有3篇［18-20］。但這3篇研究僅納入了膳食葉酸攝入水平與食管癌關(guān)系的文獻(xiàn)，未納入近期最新發(fā)表的相關(guān)研究。

本研究通過將納入的13項(xiàng)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述，結(jié)果顯示，病例組與對照組的葉酸水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.51，95%CI:0.37～0.69，Z=4.26，P＜0.000 1)，葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。將所納入的文獻(xiàn)按照食管癌的病理類型分組，分析結(jié)果顯示:葉酸水平與食管鱗癌(ESCC)發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(P=0.005)。將納入的文獻(xiàn)按照葉酸來源進(jìn)行分組，分析結(jié)果顯示:膳食葉酸攝入水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(P=0.004)，血清葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險也呈負(fù)相關(guān)(P＜0.000 1)。將所納入的文獻(xiàn)按照研究人群所在地域不同分組，分析結(jié)果顯示:亞洲人群葉酸水平與食管癌的發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(P＜0.000 01)，但非亞洲人群病例組與對照組的葉酸水平比較結(jié)果尚不能表明兩組間存在差異(P=0.05)。造成這種結(jié)果的原因可能是:(1)此項(xiàng)分析所納入的非亞洲人群的研究較少;(2)存在臨床異質(zhì)性，如與年齡、性別比例、種族有關(guān)聯(lián);(3)與葉酸水平和基因的交互作用有關(guān)，不同人群基因分布不同。

綜上所述，本研究對葉酸水平與食管癌關(guān)系的研究結(jié)果分析表明:葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，即葉酸水平低者，食管癌的發(fā)病風(fēng)險較高;而葉酸水平高者，食管癌的發(fā)病風(fēng)險較低。

由于Meta分析受到現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的數(shù)量和水平的限制，也受作者水平及客觀條件的限制，檢索范圍不可能覆蓋所有這方面的文獻(xiàn)。就本研究而言，不同的國家葉酸的食物來源相差巨大，研究的異質(zhì)性也相應(yīng)增大，各文獻(xiàn)中對葉酸水平高低的定義存在差異，所以這一結(jié)果尚需要在不同種族、地域中進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計、大樣本的病例對照或前瞻性研究予以驗(yàn)證，以進(jìn)一步闡明葉酸水平與食管癌的關(guān)系。

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Meta-analysis on the relationship between folate levels and esophageal cancer

YIN Yu1，Palida Tuolehan2，CHEN Yan1，3
(1Public Health College，Xinjiang Medical University，Urumqi830011，China;2Maternal and Child Health Hospital in Toli County，Tacheng，834500，China;3Xinjiang Institute for Esophageal Cancer Research，Urumqi830011，China)

Objective A Meta-analysis was used to evaluate the relationship between folate levels and esophageal cancer.Methods CNKI，Wanfang Data，VIP，Pubmed databases were searched for studies published from 2005 to 2014 on the association between folate levels and esophageal cancer.The Review Manager 5.3 software was used formeta-analysis.Results were described as odds ratios(OR)with 95%confidence intervals(CI).According to the result of the heterogeneity test，the fixed effectmodel or random effectmodelwas used formerge analysis.Results A total of 13 case-control studies involving 2 830 cases and 8 690 controls were included in themeta-analysis.Meta-analysis showed that therewas significantheterogeneity between studies，folate levelswas inversely associated with esophageal cancer risk(OR=0.51，95%CI:0.37～0.69，Z=4.26，P＜0.000 1).Subgroup analysis showed that folate levelswas negatively correlated with esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)(P=0.005); Similarly dietary folate intake levels and serum folate levelswere negatively correlated with esophageal cancer(dietary folate:P=0.004，serum folate(P＜0.000 1);In the Asian group，there was negative correlation between the risk of esophageal cancer and folate levels(P＜0.000 01)，however such a correlation was not found in non-Asian group(P=0.05).Conclusion The currentmeta-analysis demonstrates that the folate levels is inversely associated with esophageal cancer risk，folic acid is a protective factor for esophageal cancer.

folic acid;esophageal cancer;meta analysis

R735.1

A

1009-5551(2015)06-0748-06

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.06.022

2014-11-01］

(本文編輯王艷)

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2014211C002)

尹鈺(1991-)，女，在讀碩士，研究方向:化學(xué)致癌與預(yù)防。

陳艷，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向:化學(xué)致癌與預(yù)防，E-mail:ychen88@sina.com