牛業(yè)來(lái)，宋偉，王國(guó)強(qiáng)，徐志芳①

（1.山東省濱州市中心醫(yī)院腫瘤科，山東 濱州 251700；2.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021；3.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000）

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨年齡增加發(fā)病逐漸增多。胃癌早期無(wú)典型臨床表現(xiàn)，確診時(shí)大多為進(jìn)展期，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，化療成為進(jìn)展期胃癌的主要治療手段，與最佳支持治療相比，化療可延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者的生存期，改善生活質(zhì)量［1］。我們于2009年6月～2014年5月應(yīng)用多烯紫杉醇聯(lián)合卡培他濱（DX）方案治療老年進(jìn)展期胃癌，并以多烯紫杉醇聯(lián)合5－氟尿嘧啶／亞葉酸鈣（DF）方案作對(duì)照，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)檢查確診的96例老年進(jìn)展期胃癌住院患者，其中男68例，女28例，年齡60～75歲，平均年齡（65.4±4）歲；病理類型：低分化腺癌36例，中分化腺癌27例，高分化腺癌15例，黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌4例，未分化癌6例；按TNM國(guó)際分期ⅢB期78例，Ⅳ期18例（其中左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移2例）。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①初治患者；②年齡60～75歲；③ Karnofsky（KPS）評(píng)分60分以上；④具有可測(cè)量病灶（化療前均有基線測(cè)量）；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑥排除合并心、腦、腎等重大器質(zhì)性疾病患者；⑦排除合并傳染病患者；⑧排除合并精神障礙患者；⑨患者本人或被委托人在治療知情同意書上簽字。96例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組（DX組）49例，對(duì)照組（DF組）47例，兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床資料

1.2 研究方法 治療組（DX組）：多烯紫杉醇60mg／m2，靜脈滴注1h，第1天，化療前1d給予地塞米松7.5mg／次，2次／天，連用3d；卡培他濱2 000mg／m2，分2次口服，第1～14天，21d為1個(gè)周期。對(duì)照組（DF組）：多烯紫杉醇，用法同上；亞葉酸鈣200mg／m2，靜脈滴注2h，后予5－氟尿嘧啶500mg／m2，持續(xù)靜脈輸注（便攜式微型輸液泵）22h，第1～5天，21 d為1個(gè)周期。

兩組患者其他干預(yù)措施相同：化療前30min常規(guī)應(yīng)用鹽酸格拉司瓊預(yù)防胃腸道反應(yīng)；化療中應(yīng)用還原型谷胱甘肽護(hù)肝治療；維生素B6200mg／d預(yù)防手足綜合征?；熯^(guò)程中每周查血常規(guī)2次。出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制者加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG－CSF）或重組人白介素－11、巨核細(xì)胞集落刺激因子治療。每個(gè)周期結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能，心電圖等。每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行測(cè)量。至少完成2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，否則僅評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。完全緩解或病情穩(wěn)定者4周后復(fù)查影像學(xué)檢查，如有病情變化及時(shí)復(fù)查。治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)、進(jìn)行病情評(píng)估、記錄疾病進(jìn)展時(shí)間和生存期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1.1 近期療效評(píng)價(jià) 按 WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。有效率為 RR＝（CR＋PR）／總例數(shù)×100%，以CR＋PR＋SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.3.1.2 隨訪 患者終止治療后，每2個(gè)月門診或電話隨訪1次，直至死亡或失訪。疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為本方案化療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間。生存期（survival time，ST）計(jì)算從入院治療開始之日起至患者死亡的日期或至最后一次隨訪的日期止。

1.3.2 Karnofsky評(píng)分 根據(jù)治療前后Karnofsky評(píng)分，評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量的變化，治療后較治療前增加≥20分為顯著改善，增加≥10分而＜20分為改善，增加或減少未超過(guò)10分為穩(wěn)定，減少10分以上為減退。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù) WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 近期療效評(píng)價(jià) DX組49例患者共接受188個(gè)周期的化療，中位化療周期數(shù)4個(gè)。CR 2例，PR 19例，SD 18 例，PD 10 例，RR 為 42.86% ，DCR 為79.59%。DF組47例患者共接受176個(gè)周期的化療，中位化療周期數(shù)4個(gè)。CR 1例，PR 14例，SD 15例，PD 17例，RR 為31.91%，DCR 為63.83%。兩組比較，DX組有效率高于DF組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.226，P＝0.268）；DX組疾病控制率高于 DF組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.948，P＝0.086）。

2.1.2 疾病進(jìn)展時(shí)間和生存期 至2015年6月，DX組患者隨訪時(shí)間5～21個(gè)月，中位TTP 5.6個(gè)月，中位生存期（MST）9.8個(gè)月。DF組患者隨訪時(shí)間5～20個(gè)月，中位 TTP 5.3個(gè)月，MST 9.3個(gè)月。

2.2 Karnofsky評(píng)分 DX組Karnofsky評(píng)分顯著改善20例，改善15例，改善率為71.42%；DF組顯著改善13例，改善11例，改善率51.06%。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.200，P＝0.040）。

2.3 不良反應(yīng) 兩組方案的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，以Ⅰ／Ⅱ度為主，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生及治療相關(guān)性死亡。骨髓抑制較常見，以中性粒細(xì)胞下降為主，DX組中性粒細(xì)胞下降發(fā)生率為46.94%，其中Ⅲ／Ⅳ度中性粒細(xì)胞下降發(fā)生率為10.20%，DF組分別為8.09%、7.66%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.384，P＝0.036；χ2＝4.798，P＝0.028），應(yīng)用rhG－CSF后白細(xì)胞均能恢復(fù)正常；DX組血紅蛋白下降發(fā)生率為46.94%，DF組為53.19%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.375，P＝0.540）；DX組血小板減少發(fā)生率為18.37%，DF組為23.40%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.369，P＝0.544），無(wú)嚴(yán)重出血表現(xiàn)，采用重組人白介素－11或巨核細(xì)胞集落刺激因子治療后均能按時(shí)完成化療。非血液學(xué)毒性有食欲減退、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、腹瀉、疲乏、手足綜合征、周圍神經(jīng)毒性、肌肉關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)和肝功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ度，見表2。DX組和DF組手足綜合征發(fā)生率分別為26.53%和10.64%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.803，P＝0.016），對(duì)癥治療后緩解。肝功能異常均為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)血清膽紅素升高。

表2 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的比較 （n）

3 討論

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，老年群體是其發(fā)病較高的群體［2］。胃癌確診時(shí)大部分患者屬于進(jìn)展期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，接受最佳支持治療患者的中位生存時(shí)間僅為3～5個(gè)月［3］。胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，化療成為進(jìn)展期胃癌的主要治療手段之一，接受化療的患者中位生存時(shí)間為9～11個(gè)月［3］。Wagner等［4］對(duì)35個(gè)臨床研究、5726名患者的Meta分析結(jié)果示：相比最佳支持治療，化療可使患者總生存明顯獲益、生活質(zhì)量改善；聯(lián)合化療相對(duì)于單藥化療亦使總生存獲益。老年患者各系統(tǒng)功能減退，機(jī)體免疫功能低下，治療耐受性差。設(shè)計(jì)合理的治療方案，延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量，成為老年進(jìn)展期胃癌治療的目標(biāo)。Trumper等［5］研究認(rèn)為，老年進(jìn)展期胃癌患者可以和非老年一樣接受化療，并從中獲益。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)應(yīng)用低劑量DX方案治療老年進(jìn)展期胃癌，同時(shí)以DF方案作為對(duì)照。

多烯紫杉醇是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，作用部位主要在細(xì)胞微管。它通過(guò)促進(jìn)微管聚合，阻斷微管解聚及正常重組，使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有絲分裂而停止在G2／M期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［6］。除了干擾有絲分裂，紫杉烷類還具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和抗腫瘤血管生成的作用［7］。臨床研究表明，多烯紫杉醇單藥或聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中均顯示良好臨床療效，且耐受性良好。多烯紫杉醇單藥（60～100 mg／m2）一線治療晚期胃癌的有效率為17%～24%，總生存期7.5～8個(gè)月；作為二線治療的有效率為20%～24%［8］。V325研究［9］是一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床研究，將445例初治晚期胃癌隨機(jī)分為DCF方案（多西他賽、順鉑、5－氟尿嘧啶）組、CF方案（順鉑、5－氟尿嘧啶）組。結(jié)果DCF方案組較CF方案組腫瘤進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)（5.6個(gè)月比3.7個(gè)月）、中位總生存期明顯延長(zhǎng)（9.2個(gè)月比8.6個(gè)月）、兩年生存率亦明顯提高（18%比9%）。該研究確立了多烯紫杉醇在胃癌化療中的地位。

卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶類藥物，5－氟尿嘧啶的前體，以原型自胃腸道吸收，通過(guò)肝臟和腫瘤組織內(nèi)羧酸酯酶、胞苷脫氨酶的作用及胸腺嘧啶磷酸化酶的催化，選擇性的在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶，對(duì)腫瘤殺傷具有較高的選擇性和特異性［10－11］?？ㄅ嗨麨I具有較高的抗胃癌活性，單藥一線治療晚期胃癌的有效率為24%［12］。Okines等［13］對(duì) ML－17032和REAL－2兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的meta分析結(jié)果示：與664例接受含5－氟尿嘧啶聯(lián)合方案治療的患者相比，654例接受含卡培他濱聯(lián)合方案化療患者的中位生存期獲得改善（322d比285d），客觀反應(yīng)率更具有優(yōu)勢(shì)（45.6%比38.4%）。研究結(jié)果證明，氟尿嘧啶類口服藥物優(yōu)于靜脈應(yīng)用5－氟尿嘧啶，為卡培他濱在進(jìn)展期胃癌聯(lián)合化療方案中替代5－氟尿嘧啶提供了循證醫(yī)學(xué)的支持。本研究中應(yīng)用低劑量多烯紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案化療的患者，RR為42.86%，DCR為79.59%，中位 TTP 5.6個(gè)月，MST 9.8個(gè)月，與文獻(xiàn)［14］報(bào)道接近?？ㄅ嗨麨I出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度手足綜合征，發(fā)生率為26.5%，與文獻(xiàn)［14］相比，程度輕，發(fā)生率低，考慮與卡培他濱應(yīng)用劑量低及口服大劑量維生素B6預(yù)防有關(guān)。

5－氟尿嘧啶是細(xì)胞周期特異性藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相類似，體外有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，在體內(nèi)經(jīng)酶轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑张c胸嘧啶核苷合成酶的活性位點(diǎn)共體結(jié)合，并抑制該酶活性使DNA的生物合成受阻。此外，5－氟尿嘧啶還可干擾RNA的正常生理功能和蛋白質(zhì)的生物合成［15］。5－氟尿嘧啶單藥治療胃癌的有效率為20%左右。本研究中應(yīng)用低劑量多烯紫杉醇聯(lián)合5－氟尿嘧啶方案化療的患者，RR為31.91%，DCR為63.83%，中位 TTP 5.3個(gè)月，MST 9.3個(gè)月，與文獻(xiàn)［16］報(bào)道相似。

本研究中，低劑量DX方案治療老年進(jìn)展期胃癌較DF方案 RR（42.86%比31.91%）和 DCR（79.59%比63.83%）均高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DX組Karnofsky評(píng)分改善率明顯高于DF組（71.42%比51.06%，P＜0.05）。安全性方面，兩方案不良反應(yīng)均較輕微，主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。除出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度手足綜合征（26.53%比10.64%，P＜0.05）外，DX組不良反應(yīng)均較DF組輕。5－氟尿嘧啶需長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注，治療中給患者帶來(lái)生活的不便；卡培他濱口服方便，更易被老年患者接受。因此，卡培他濱有望成為高齡或體質(zhì)較差的進(jìn)展期胃癌患者的理想治療藥物。

綜上所述，多烯紫杉醇聯(lián)合卡培他濱低劑量方案治療老年進(jìn)展期胃癌療效肯定，用藥方便，患者依從性好。治療中藥物不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解，耐受性好。多烯紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案是老年進(jìn)展期胃癌較理想的化療方案，值得臨床進(jìn)一步研究。

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