方秋雁 劉建紅 葉曉云 童文婷

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌31例臨床分析

方秋雁 劉建紅 葉曉云 童文婷

肺大細(xì)胞癌；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床分析

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumors，NET）可發(fā)生于人體不同器官或組織中，最好發(fā)于肺與支氣管部位，該腫瘤是一種具有合成、儲(chǔ)存、分泌肽激素及神經(jīng)胺能力的異質(zhì)性腫瘤，約占惡性腫瘤的20%，發(fā)病率及死亡率呈逐年遞增的趨勢(shì)[1]。部分患者可表現(xiàn)為激素相關(guān)癥狀，如庫(kù)欣綜合征、類(lèi)癌綜合征、肢端肥大癥、抗利尿激素異常分泌綜合征等[2]。目前臨床依據(jù)其有無(wú)分泌激素的功能分為功能性和無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，依據(jù)其亞型可分為典型類(lèi)癌（typical carcinoid，TC）、不典型類(lèi)癌（atypicalcarcinoid，AC）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小細(xì)胞肺癌（smallcell lungcarcinoma，SCLC），其中以LCNEC和SCLC惡性程度最高[3]。為進(jìn)一步了解LCNEC的臨床特征、治療方法并分析影響其預(yù)后的因素，筆者對(duì)近年來(lái)我院收治的31例肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討相關(guān)影響因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2006年1月—2010年1月我院住院治療確診為肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者31例，其中男21例，女10例，年齡23～81歲，中位年齡63歲；據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅠA期4例，ⅠB期3例,ⅡA期3例，ⅡB期3例,ⅢA期4例，ⅢB期3例，Ⅳ期11例。

1.2 診 斷 31例CT檢查均有肺門(mén)或周?chē)Y(jié)節(jié)腫塊影，行術(shù)前支氣管鏡檢查16例，行肺穿刺檢查6例，經(jīng)手術(shù)病理確診26例。以2004年WHO提出的LCNEC組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。

1.3 隨 訪 所有患者在住院期間進(jìn)行詳細(xì)記錄，并在出院后做定期隨訪，主要采用電話隨訪的方式，隨訪時(shí)間以確診之日起至末次隨訪時(shí)間或患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS17.0軟件對(duì)已知數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，生存情況采用Kaplan-Meier法計(jì)算，組間比較用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 所有患者從發(fā)現(xiàn)癥狀到明確診斷時(shí)間1周～1年，平均（2.9±2.1）個(gè)月。臨床上最常見(jiàn)首發(fā)癥狀為：胸痛、胸悶、氣促23例，咳嗽、咳痰18例，咯血或痰中帶血12例，發(fā)熱7例，體檢發(fā)現(xiàn)包塊但無(wú)明顯癥狀者5例。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為左肺腫塊14例，以下葉為主（10/14），右肺17例；胸部CT提示周?chē)?0例，主要表現(xiàn)為肺野邊界不規(guī)則的分葉狀結(jié)節(jié)或塊影，伴或不伴毛刺，幾乎均伴有壞死，中央型11例，主要表現(xiàn)為肺門(mén)影塊伴阻塞性炎癥或肺不張。瘤體最大徑2～17cm，平均最大徑4.4cm。31例中可見(jiàn)肺門(mén)或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，伴隨鈣化5例，阻塞性肺不張6例，胸腔積液5例，胸膜粘連3例。

2.3 氣管鏡檢查 31例中行支氣管鏡檢查16例，鏡下見(jiàn)新生物者11例（中央型肺癌患者行氣管鏡檢查患者均可見(jiàn)菜花樣或息肉樣新生物），5例未見(jiàn)任何異常表現(xiàn)。病理確診7例，誤診3例（腺癌、鱗癌、低分化癌各1例），病理未見(jiàn)異常細(xì)胞1例；行肺穿刺檢查6例（其中有2例穿刺結(jié)果誤診為鱗癌）；手術(shù)病理確診26例。

2.4 治 療 31例患者中行手術(shù)切除加或不加淋巴結(jié)清掃術(shù)26例(其中行根治性手術(shù)25例，姑息手術(shù)僅1例)，手術(shù)主要包括肺葉切除術(shù)（15例）、全肺切除術(shù)（7例）、楔形切除術(shù)（4例），其中有3例患者在胸腔鏡下操作。所有患者均未行術(shù)前輔助治療，行術(shù)后輔助化療16例，聯(lián)合姑息性放療1例?；煼桨钢饕ǎ篍P（依托泊苷+順鉑）、TP（多西他賽+卡鉑）、PP（培美曲塞+卡鉑）、IP（伊立替康+順鉑）。其中完成6周期化療12例，4周期化療4例。對(duì)于晚期患者臨床上不建議首選手術(shù)治療，而以化療為主。

2.5 療效與預(yù)后 隨訪截止至2014年1月30日，隨訪1～64個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為（20±9）個(gè)月。31例患者中，僅有7例患者存活，死亡24例（生存期最短2個(gè)月）。31例患者的 1、3、5年生存率分別為55.6%、22.5%和11.1%。單因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.031）、TNM分期（P=0.000）是預(yù)后的影響因素，31例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床生物學(xué)特征與1、3、5年生存率的關(guān)系見(jiàn)表1。多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.042）、TNM分期（P=0.018）和治療方法（P=0.033）是預(yù)后的影響因素，31例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的多因素分析見(jiàn)表2。

表1 31例肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床生物學(xué)特征與1、3、5年生存率的關(guān)系[例（%）]

表2 31例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的多因素分析

3 討 論

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）發(fā)病率顯著低于其他類(lèi)型常見(jiàn)的肺癌，預(yù)后差，易侵襲，好轉(zhuǎn)移，其臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)也與其他類(lèi)型肺癌相仿，表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛、胸悶、咳嗽、咯血，以男性較為多見(jiàn)[4-5]。本組有67.74%的患者為男性。其發(fā)病率到目前為止并無(wú)明確數(shù)值，究其原因是因?yàn)長(zhǎng)CNEC的診斷非常困難[6]。高福平等[7]報(bào)道指出，LCNEC可發(fā)生在中央或外周，但多在外周好發(fā)，尤其是肺上葉，境界清楚，多為結(jié)節(jié)狀腫塊，少數(shù)患者可表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)狀。由于其好發(fā)于外周，故在臨床上行氣管鏡檢時(shí)，往往僅能見(jiàn)到相關(guān)黏膜改變，陽(yáng)性率不高[8]。LCNEC呈多邊形，細(xì)胞較大，核仁明顯，癌細(xì)胞呈片塊狀、柵欄狀，形似花瓣樣，常伴有大片壞死[9]。唐紅梅等[10]指出，LCNEC免疫組化表達(dá)情況同類(lèi)癌相似，常用的指標(biāo)為CgA、Syn和CD56（N-CAM），若達(dá)到至少以上兩種抗體呈強(qiáng)陽(yáng)性，則診斷的可能性極大。張紅亮等[11]指出，通過(guò)免疫組化理論上雖然能夠提高診斷LCNEC的概率，但由于樣本量太小，其臨床意義仍難以明確。目前診斷該病的最主要辦法仍然是手術(shù)，同時(shí)也是治療LCNEC的首選[12]。

由于LCNEC的術(shù)前診斷的困難性，故有關(guān)LCNEC治療方面的文獻(xiàn)也鮮有報(bào)道。寧宇等[13]報(bào)道，通過(guò)對(duì)LCNEC患者行鉑類(lèi)化療觀察，推測(cè)LCNEC對(duì)化療的敏感性可能介于非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌之間。但術(shù)前及術(shù)后的有關(guān)化療是否具有一定的療效仍存在疑問(wèn)。本次研究中，有10例患者進(jìn)行術(shù)后常規(guī)化療，1例行術(shù)前化療，均以鉑類(lèi)為主，結(jié)果顯示輔助化療對(duì)生存可能有延長(zhǎng)作用，但由于樣本量太少，故不能得到明確結(jié)論，還需增加樣本量進(jìn)一步證實(shí)。本組患者半數(shù)以上發(fā)生轉(zhuǎn)移情況，轉(zhuǎn)移以后的二線治療效果極差，這也進(jìn)一步證實(shí)LCNEC是一種易侵襲、好轉(zhuǎn)移的腫瘤[14]。即使早期患者第1年生存率較為客觀，但第3年、第5年患者的生存率都急劇下降。有關(guān)LCNEC的相關(guān)預(yù)后，目前仍未有可靠的預(yù)測(cè)因素供參考。本組結(jié)果顯示，患者性別、年齡、吸煙史及是否行放化療與患者預(yù)后均無(wú)明顯的相關(guān)性，而腫瘤分期、手術(shù)與預(yù)后有一定的相關(guān)性。目前LCNEC的治療多以根治性手術(shù)為主，由于多數(shù)LCNEC患者易發(fā)生局部浸潤(rùn)和擴(kuò)散，因此，手術(shù)也不能完全改善其預(yù)后，術(shù)后生存率仍較低[15]。張林安[16]認(rèn)為，若能盡早對(duì)局部、早期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LCNEC明確診斷，手術(shù)治療尚能取得滿意效果。臨床對(duì)于術(shù)后輔以放化療的效果也沒(méi)有較為一致的結(jié)論，針對(duì)LCNEC也尚無(wú)最佳的治療模式[17]。賀生亮等[18]曾指出，對(duì)Ⅰ期的患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療或術(shù)后輔助化療，效果均優(yōu)于單純手術(shù)，能提高患者的生存率。而關(guān)于放化療的方案仍以順鉑聯(lián)合依托泊苷為主。王承志等[19]認(rèn)為，采用奧曲肽單藥或聯(lián)合放療作為輔助也有較好的療效。

由于LCNEC的惡性程度大，導(dǎo)致其治療手段、臨床療效及預(yù)后也不盡相同。文獻(xiàn)[20]報(bào)道，LCNEC患者EGFR 19號(hào)外顯子突變陽(yáng)性，多數(shù)患者對(duì)吉非替尼反應(yīng)良好。隨著腫瘤分子水平的不斷進(jìn)步，NSCLC的治療也逐漸進(jìn)入分子水平，甚至是個(gè)體化治療的時(shí)代[7]。隨著腫瘤分子的深入研究，NSCLC的分子靶向治療也日趨成熟，但仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究。目前除了根治性手術(shù)外，攻克LCNEC的關(guān)鍵在于準(zhǔn)確的輔助診斷方法及包括靶向治療在內(nèi)的更為有效而成熟的治療模式。

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（收稿：2015-01-27 修回：2015-03-04）

浙江省金華市金華廣福醫(yī)院呼吸結(jié)核科（金華 321000）

方秋雁，E-mail：fangqiuyan1974@126.com