周麗平孫雅遜

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芪藶強心膠囊對擴張性心肌病患者心功能及冷誘導RNA結合蛋白表達的影響

周麗平1孫雅遜2

擴張型心肌?。卉嗡瀼娦哪z囊；冷誘導RNA結合蛋白；腦鈉肽；基質金屬蛋白酶9

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是慢性心力衰竭的常見原發(fā)病因之一，在目前標準的抗心衰治療方案基礎上，慢性心衰患者仍有較高的再住院率和死亡率[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平與擴張型心肌病預后密切相關。研究[3-4]顯示，芪藶強心膠囊具有調節(jié)炎癥反應、改善心肌代謝及阻斷鈣通道，增強心肌收縮功能、降低腦鈉肽（NT-pro-BNP）的作用。本研究通過觀察芪藶強心膠囊對擴張型心肌病患者炎癥介質及心功能的影響探討其糾正心功能不全的可能機制，為深入研究其抗心衰的機制奠定基礎。

1 臨床資料

2010年1月—2014年2月在我院就診的心功能（NYHA）分級Ⅱ～Ⅲ級擴張性心肌病患者44例，隨機分為對照組24例和治療組20例，兩組在性別組成、平均年齡、病程和心功能分級（NYHA）方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。擴張性心肌病診斷標準遵照2007年中華醫(yī)學會心血管病分會中國心肌病診斷與治療工作組的DCM診斷標準[1]。排除標準：引起心肌損害的其他疾病，如瓣膜性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、肺源性心臟病等；近期感染、肝、腎功能異常、甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、應用糖皮質激素等。

表1 兩組一般資料比較s）

表1 兩組一般資料比較s）

組別對照組治療組例數(shù)24 20性別（男/女）12/12 13/7年齡（歲）47.38±25.46 46.45±28.29病程（年）5.51±3.26 5.29±2.77 NYHA（Ⅱ/Ⅲ）13/11 11/9

2 方法

2.1 治療方法 參照2007年中華醫(yī)學會心血管病分會中國心肌病診斷與治療工作組的DCM治療標準[1]，兩組均常規(guī)應用洋地黃、利尿劑（托拉塞米、呋塞米、氫氯噻嗪、螺內酯）、血管緊張素轉換酶抑制劑（培哚普利，不能耐受者換用血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦）及β-受體阻滯劑（倍他樂克緩釋片）等藥物治療，藥物劑量根據(jù)患者實際病情調整；治療組在上述治療的基礎上加用芪藶強心膠囊（組成：黃芪、附子、丹參及藶葶子等；規(guī)格：0.3g/粒），1次4粒，1天3次，兩組療程均為6個月。

2.2 檢測指標及方法 兩組患者均在治療前后清晨空腹抽取肘部靜脈血5mL，離心后去血清置-80℃保存，ELISA法檢測血清腦鈉肽（NT-pro-BNP）、冷誘導RNA結合蛋白（CIRP）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和高敏C反應蛋白（hs-CRP）含量。試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。所有操作步驟均按試劑盒說明書嚴格執(zhí)行。治療前、后分別進行心臟彩超檢查，左室舒張末期容積（LVEDD）和左室射血分數(shù)（EF）檢測均由兩位高年資超聲科醫(yī)師應用Vivid彩色多普勒超聲儀（美國GE公司）分別測定，取平均值。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS14.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s） 表示，采用單因素方差分析（one-way ANOVA），計數(shù)資料采用卡方檢驗，用Pearson相關分析確定相關性，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療前后左室舒張末期容積（LVEDD）和左室射血分數(shù)分數(shù)（EF）比較 兩組治療前LVEDD和EF值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療6個月后兩組患者心功能較前明顯改善，LVEDD較前下降，EF較前升高（P＜0.05）；與對照組比較，治療組EF明顯升高（P＜0.05），兩組LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后LVEDD、EF比較（±s）

表2 兩組治療前后LVEDD、EF比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05；LVEDD：左室舒張末期容積；EF：左室射血分數(shù)分數(shù)

組別對照組例數(shù)24治療組20治療前治療后治療前治療后LVEDD（mm）62.64±5.81 56.37±7.49* 61.76±4.28 54.45±4.07* EF（%）38.75±9.3 46.22±7.64* 39.28±8.64 53.72±11.41*△

3.2 兩組血清學指標比較 兩組治療前血清CIRP、NT-pro-BNP、MMP-9、TNF-α和hs-CRP含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療6個月后均顯著下降（P＜0.05）；治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

3.3 不良反應 兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常，未見明顯不良反應。

4 討論

DCM是最常見的原發(fā)性心肌病，慢性心力衰竭是DCM患者的首發(fā)癥狀和最常見死亡原因，其常見的臨床表現(xiàn)為左心室或全心系統(tǒng)顯著擴大、心功能進行性惡化、惡性心律失常、血栓栓塞和心源性猝死[1]。在過去的幾十年里，心力衰竭的治療模式發(fā)生了巨大的改變，已從單純的改善血流動力學和臨床癥狀轉變?yōu)橐种粕窠?jīng)內分泌激活、改善心肌重構和降低遠期死亡率為目的；隨著血管緊張素轉換酶抑制劑和β-受體阻滯劑的應用，心力衰竭患者的遠期預后顯著改善；但由于DCM發(fā)病機制不明確，其遠期預后仍不容樂觀，遠期死亡率遠遠高于缺血性心肌病、高血壓性心臟病等導致的心力衰竭[1，5-6]。

近年的研究[7]顯示，炎癥反應是DCM患者心力衰竭和心肌重構的重要促進因素，具有促進膠原沉積、促進心肌細胞凋亡、降解細胞外基質、誘導心肌重構及心肌纖維化的進展，在眾多的炎癥因子中，MMP-9、TNF-α和hs-CRP可能與DCM心肌病理性重構關系更密切[1]。MMP-9是最主要的基質金屬蛋白酶，廣泛存在與包括心肌組織在內的多種組織中，可特異性降解Ⅳ型膠原，參與心肌重塑的過程。新近的研究[8]表明，終末期心衰患者的血清MMP-9水平顯著升高，與LVEF呈顯著負相關，隨患者心功能不全程度改善MMP-9水平逐漸下降，提示MMP-9參與慢性心衰患者的心功能重構。而TNF-α和hs-CRP是常用的評估心臟局部和全身炎癥反應狀態(tài)的指標，既往研究表明慢性心功能不全患者血清TNF-α和hs-CRP水平顯著升高，且與LVEF值及心衰患者遠期預后呈顯著負相關[9]。提示高炎癥反應狀態(tài)是慢性心功能不全患者重要的預后不良指標。本研究顯示，DCM患者存在高MMP-9、TNF-α和hs-CRP水平，伴隨患者心功能改善，血清MMP-9、TNF-α和hs-CRP水平呈現(xiàn)不同程度下降，提示高炎癥反應狀態(tài)同樣參與DCM心功能不全進程，是DCM患者重要的預后判斷指標。

CIRP是一種RNA結合蛋白，其在組織細胞中的作用是目前的研究熱點之一，有證據(jù)[10]表明，CIRP是重要的促炎因子，應用CIRP抗體可使炎癥誘導的動脈粥樣斑塊面積縮小40%，進一步的研究證實，CIRP主要通過調控TNF-α表達發(fā)揮其調控炎癥反應的作用，導入CIRP可改變TNF-α或低溫誘導的成纖維細胞凋亡和炎癥因子分泌。本研究結果表明，在擴張型心肌病中存在CIRP和TNF-α高表達，伴隨心功能改善，CIRP和TNF-α均明顯下降，且CIRP與血清炎癥因子下降水平一致，表明CIRP在擴張型心肌病時同樣發(fā)揮關鍵的促炎效應，促進擴張型心肌病病理進程。

芪藶強心膠囊是根據(jù)絡病理論研制而成的治療心力衰竭的中成藥，主要由黃芪、人參、丹參、附子、澤瀉、葶藶子、桂枝、玉竹、香加皮、紅花、陳皮等組方而成。前期多中心臨床試驗[3]證實，對慢性缺血性心肌病患者，芪藶強心膠囊可以顯著提升患者EF值，降低NT-pro-BNP水平，在糾正慢性心功能不全方面取得令人鼓舞的結果。但芪藶強心膠囊在DCM中的應用目前尚缺乏相應的證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，6個月的芪藶強心膠囊治療可以顯著提升患者EF值，降低NT-pro-BNP水平，證實芪藶強心膠囊同樣可以顯著改善DCM患者的心力衰竭，但芪藶強心膠囊并不能進一步降低LVEDD水平，可能與LVEDD為病理形態(tài)學改變，其恢復需要更長的治療時間有關。而且我們的研究同樣證實，6個月的芪藶強心膠囊治療可以顯著降低促心肌重塑的炎癥因子水平，包括血清CIRP、MMP-9、TNF-α和hs-CRP，提示芪藶強心膠囊可延緩DCM患者的心肌重構，芪藶強心膠囊對DCM患者心功能改善可能與其抑制高炎癥反應狀態(tài)相關，這與劉新燦[11]等先前的研究相一致。

表3 兩組血清學指標比較（±s）

表3 兩組血清學指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05；NT-pro-BNP：腦鈉肽；CIRP：冷誘導RNA結合蛋白；MMP-9：基質金屬蛋白酶9；TNF-a：腫瘤壞死因子a；hs-CRP：高敏C反應蛋白

組別對照組例數(shù)24治療組20治療前治療后治療前治療后NT-pro-BNP（×103ng/L）4.52±1.23 2.77±1.08* 4.91±0.95 1.9±1.06*△MMP-9（mg/L）362.77±58.93 245.76±42.99* 358.3±47.62 199.57±17.78*△TNF-α（ng/L）35.2±8.21 24.63±7.58* 37.87±6.34 18.8±3.39*△hs-CRP（ng/L）12.55±3.47 8.5±2.73* 11.86±2.97 6.21±1.03*△CIRP（μg/L）252.46±98.73 145.68±68.74* 263.51±79.44 65.41±32.98*△

本研究中，在常規(guī)治療的基礎上加用芪藶強心膠囊糾正心力衰竭，能進一步降低DCM患者血清NT-pro-BNP、CIRP、MMP-9、TNF-α和hs-CRP水平，提高LVEF值。表明應用芪藶強心膠囊治療DCM，可通過抑制炎癥反應而延緩心肌重構，進而改善心功能和遠期預后。

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（收稿：2015-02-20 修回：2015-04-20）

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