趙 娜胡萬華黃建平葉 人孫蘇臣何金彩

中醫(yī)辨證治療亞健康失眠臨床療效觀察

趙 娜1胡萬華1黃建平1葉 人2孫蘇臣3何金彩2

目的 觀察中醫(yī)辨證治療陰虛火旺和心脾兩虛型亞健康失眠的臨床療效。方法 采用多中心、單盲、隨機對照研究方法，將符合納入標準的亞健康失眠受試者隨機分為治療組96例和對照組94例，分別給予中醫(yī)辨證湯劑和烏靈膠囊口服1周為1個療程，共4個療程，每周復診1次。比較兩組治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（PSQI）評分、臨床醫(yī)生總體印象（CGI）評分及WHO生活質(zhì)量測定量表簡明版（WHOQOL-BREF）評分以評估其臨床療效。結(jié)果 兩組治療后PSQI評分明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療4周及治療結(jié)束后2周CGI分值較治療前改善（P＜0.01），組間比較差異有統(tǒng)計學意義［治療4周：（2.15±0.97）分比（2.64±0.87）分；治療結(jié)束后2周：（2.21±1.01）分比（2.83±0.89）分，P＜0.01）］；治療前后兩組HOQOL-BREF評分在生理、心理、環(huán)境、社會關系4個領域均有升高（P＜0.01）；組間比較只有心理領域分值差異有統(tǒng)計學意義［（14.02±2.01）分比（13.64±1.86）分，P＜0.05］。結(jié)論 基于中醫(yī)辨證的中藥湯劑干預對陰虛火旺和心脾兩虛型亞健康失眠者的癥狀及生活質(zhì)量均有明顯改善，安全性和治療效果良好，且在改善患者的心理狀況及后期CGI評分方面優(yōu)于中成藥烏靈膠囊。

亞健康失眠；陰虛火旺；心脾兩虛；辨證治療

據(jù)臨床流行病學調(diào)查[1-2]顯示，失眠是亞健康最突出的表現(xiàn)之一，可表現(xiàn)為早醒、入睡困難、多夢、睡眠淺易醒、或醒后不易再睡等多種臨床表現(xiàn)。假如長時間的睡眠質(zhì)量低下會使人的記憶力出現(xiàn)下降、注意力難以集中等，從而影響人們正常的生活、學習、工作與社會交往等。臨床上常用安眠、鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗焦慮類藥物對亞健康失眠進行干預，但由于這些藥物的戒斷反應、依賴成癮或毒副反應，限制了其臨床運用。中醫(yī)藥治療亞健康失眠有一定優(yōu)勢。本研究擬通過多中心、單盲、隨機對照試驗，采用多維評價系統(tǒng)觀測中醫(yī)辨證治療亞健康失眠的療效、依從性、安全性，評價中醫(yī)藥辨證治療在亞健康失眠干預中的積極作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 212例受試者來源于2008年6月—2009年2月7個中心的門診就診的人群，分別為溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院睡眠中心和中醫(yī)科、溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州市中醫(yī)院、廣州省中醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院。研究方法采用多中心、隨機、單盲、陽性對照。由溫州醫(yī)科大學醫(yī)學統(tǒng)計專業(yè)人員完成具體隨機化分配，并由課題負責單位統(tǒng)一控制，由專人負責隨機操作。采用分層隨機化，以分中心分層因素，層內(nèi)觀察對象隨機的分為兩組。運用統(tǒng)計軟件SAS統(tǒng)計軟件包PLAN過程實現(xiàn)隨機編碼。隨機分配結(jié)果通過本單位發(fā)布系統(tǒng)發(fā)送至各個研究中心，各中心按序號入組病例，且該序號始終不變。隨機化分配完成后進行單盲的臨床研究。治療組106例，男31例，女75例；平均年齡（32.0±10.5）歲；病程1個月～13年，平均（4.3±3.8）年；其中陰虛火旺證51例，心脾兩虛證55例。對照組106例，男35例，女71例；平均年齡（33.0±11.0）歲；病程3周～15年，平均（5.8±4.0）年；其中陰虛火旺證51例，心脾兩虛證55例。兩組一般資料及基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

整個研究均符合赫爾辛基宣言[3]和中國有關臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)。研究方案由臨床研究負責單位溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的倫理委員會審核與批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 以《亞健康中醫(yī)臨床指南》[4]有關亞健康的定義，結(jié)合疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類第十次修訂本（ICD-10）和《美國精神疾病診斷手冊》第4版（DSM-Ⅳ）等國際標準中有關非器質(zhì)性失眠癥的診斷標準，課題組制定的亞健康失眠的判定標準為：運用西醫(yī)學常規(guī)體檢機體無明顯疾病，但表現(xiàn)以失眠為為主訴，包括早醒、易醒、入睡困難、白天乏力等，且每周至少發(fā)生3次并持續(xù)1個月以上。而其他癥狀如疲勞、情緒不佳、反應減退等身體各種不適均繼發(fā)于失眠。

1.3 中醫(yī)辨證標準[5]①陰虛火旺證：心煩不寐或多夢易醒，口干咽燥，頭暈耳鳴，心悸汗出，五心煩熱，遺精，健忘或有腰膝酸軟，月經(jīng)不調(diào)，舌紅，脈細數(shù)。②心脾兩虛證：失眠多夢，神疲體倦，心悸健忘，面色少華，食后腹脹，或食納減少，大便溏稀，舌淡胖，苔薄白，脈細弱。

1.4 納入標準 ①符合亞健康失眠診斷標準；②符合亞健康失眠中醫(yī)陰虛火旺證或心脾兩虛證的標準（由兩位主治醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師共同認可）；③年齡18～60歲；④初中及以上文化水平；⑤匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（PSQI）[6]評分＞7分，但≤15分。

1.5 排除標準 ①嚴重的慢性失眠，即徹夜不眠、難以堅持正常工作而且持續(xù)時間6個月以上；②近兩周內(nèi)經(jīng)歷重大生活事件；③近兩周內(nèi)使用過安眠藥物，1個月內(nèi)參加其他臨床試驗者；④屬于過敏體質(zhì)者；⑤合并有心、腦血管，肝、腎等系統(tǒng)疾病，近半年內(nèi)接受過住院治療者，或合并有未能控制的內(nèi)分泌疾?。ㄌ悄虿?、甲亢等）者；⑥納入前化驗檢查嚴重異常者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧不簽署知情同意書者。

1.6 剔除標準 在觀察中自然脫落無任何可利用數(shù)據(jù)者。

2 方法

2.1 治療方法 治療組：陰虛火旺證予天王補心湯加減治療：生地15g，黃連3g，石菖蒲10g，太子參15g，麥冬12g，百合20g，五味子8g，丹參、茯苓各15g，遠志10g，酸棗仁15g，珍珠母（先煎）30g；心脾兩虛證予歸脾湯加味治療：炙黃芪20g，黨參15g，當歸8g，炒白術12g，炒酸棗仁15g，遠志10g，茯神15g，石菖蒲10g，炙甘草6g，木香9g，制半夏12g，珍珠母（先煎）30g。由醫(yī)院制劑室用陶瓷無壓煎藥機（Ⅰ型）按要求煎汁、濃縮后，無菌分包，每袋150mL，每次1袋，每天早晚各服1次，1周為1個療程，共治療觀察4個療程，每周復診1次。對照組：僅予烏靈膠囊（規(guī)格：0.33g/粒）治療，1次3片，1天3次，早、中飯后30min及晚睡前30min服用。1周為1個療程，共治療觀察4個療程，每周復診1次。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 療效評價指標 包括PSQI評分、臨床醫(yī)生總體印象（CGI）[7]及WHO生活質(zhì)量測定量表簡明版（WHOQOL-BREF）[8]。①PSQI：該量表中參與記分的18個項目可以整合為7個因子，分別表達睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能。每個因子記分為0～3分，總分0～21分，以7分為正常界值判斷睡眠障礙的敏感性和特異性分別為98.13%和90.12%。治療前后各作1次評估。依據(jù)兩組治療前后PSQI總分分析治療前后的變化以及兩組間的差異。②CGI：由醫(yī)生和患者根據(jù)該患者的病情與最初情況的比較對疾病變化的總體情況進行評定（改善或惡化）。采用8級記分法（0～7分）：0分，未評；1分，顯著進步；2分，進步；3分，稍進步；4分，無變化；5分，稍惡化；6分，惡化；7分，嚴重惡化。治療開始后每周作1次評估，治療結(jié)束2周（第6周）后再作1次評估，最后評價各組治療后CGI得分及變化。③WHOQOL-BREF：該量表評價生理、心理、社會關系和環(huán)境領域。領域得分按正向記，記分越高，生活質(zhì)量越好。主觀生活質(zhì)量感受記分是入組觀察者綜合生理、心理、社會關系和周圍環(huán)境等方面對自己的生活質(zhì)量評分（滿分為100分）。治療前后各作1次評估，最后統(tǒng)計4個領域得分在治療前后的變化。

2.2.2 安全性評價指標 實驗室檢查項目包括血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心電圖等；一般軀體檢查項目包括血壓、心率、體質(zhì)量等；其他不良反應記錄。

2.2.3 依從性評價 比較納入例數(shù)和完成試驗的例數(shù)，計算脫落例數(shù)。

2.2.4 停藥后反應觀察 完成臨床試驗后觀察2周，了解有無戒斷反應和復發(fā)情況。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。定性資料采用百分率、構(gòu)成比描述，定量資料采用（±s） 描述。采用t檢驗、卡方檢驗、方差分析等方法對資料進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

納入212例，實際完成整個試驗（共4周）者190例，其中治療組96例，對照組94例，總計脫落22例。

3.1 兩組治療前后PSQI評分比較 兩組治療前后PSQI評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后PSQI評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后PSQI評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01；PSQI：匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表

治療組對照組96 94 12.07±2.49 12.08±2.23 7.73±3.08* 7.45±3.30*

3.2 兩組治療各時點CGI評分比較 兩組治療前CGI評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療4周及治療結(jié)束后2周CGI分值較治療前改善（P＜0.01），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表2。

3.3 兩組治療前后WHOQOL-BREF評分比較 與治療前比較，治療4周后兩組在生理、心理、環(huán)境、社會關系4個領域的評分均有升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療后組間比較，只有心理領域分值的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

3.4 安全性分析 兩組治療前后體質(zhì)量、血壓、心率、紅細胞總數(shù)、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮變化差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療期間兩組共有16例受試者訴有短暫不適感，其中治療組6例，對照組10例，分別涉及頭暈、胃痛、月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、大便干結(jié)等方面。因不適感較輕，未予特殊處理。

3.5 依從性分析 總脫落率為10.38%。其中治療組脫落10例，對照組脫落12例，兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。脫落原因主要有未完成方案周期、不愿繼續(xù)參加臨床試驗、違背研究方案等。

表2 兩組各時點CGI評分比較（分，±s）

表2 兩組各時點CGI評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對照組同時點比較，△△P＜0.01；CGI：臨床醫(yī)生總體印象分。

組別治療組對照組例數(shù)96 94治療前2.97±0.81 3.03±0.79治療1周2.93±0.74 3.06±0.84治療2周2.74±0.76 2.86±0.83治療3周2.59±0.83 2.70±0.76治療4周2.15±0.97*△△2.64±0.87*治療結(jié)束2周2.21±1.01*△△2.83±0.89*

表3 兩組治療前后WHOQOL-BREF評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后WHOQOL-BREF評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對照組同時點比較，△P＜0.05；WHOQOL-BREF：WHO生活質(zhì)量測定量表簡明版

組別治療組例數(shù)96對照組94治療前治療后治療前治療后生理12.67±2.13 14.31±1.99* 13.15±2.15 14.38±2.08*心理12.83±2.06 14.02±2.01*△13.35±2.02 13.64±1.86*環(huán)境12.50±1.90 13.15±1.66* 13.07±2.09 13.53±1.78*社會關系13.37±2.06 14.07±1.86* 13.45±2.05 13.96±1.87*

4 討論

本課題組前期通過擬定的《亞健康失眠中醫(yī)證型調(diào)查表》，在北京、廣州、杭州、溫州共4地7個中心對599例亞健康失眠患者進行了問卷調(diào)查。結(jié)果表明亞健康失眠患者的中醫(yī)證型從多到少依次是陰虛火旺證（33.22%）、心脾兩虛證（25.71%）、肝郁化火證（20.53%）、痰熱內(nèi)擾證（11.52%）、心膽氣虛證（7.68%）及其他證型（1.84%）[9]，因此，本課題選用較常見的陰虛火旺型和心脾兩虛型亞健康失眠者作為臨床干預研究的受試者。

近年來，隨著“病證結(jié)合、辨證論治”研究模式被醫(yī)學界廣泛認同，中醫(yī)辨證論治的核心理論在臨床中起著重要的指導作用。因此，本研究中治療組采用辨證論治。《景岳全書·不寐》說：“真陰精血之不足，陰陽不交，而神有不安其室耳?！毙恼咧骰穑种魃衩?，神衰則火為患，故補心者必清其火而神始安，故本研究對陰虛火旺型采用天王補心丹加減以滋陰降火、寧心安神[10]。依《證治類裁·不寐》所論：“思慮傷脾，脾血虧損，經(jīng)年不寐”，且之前曾有報道運用歸脾湯治療心脾兩虛型失眠癥取得較好療效者[11]。因此，本研究對心脾兩虛型亞健康失眠者采用歸脾湯加味以益氣補血、健脾養(yǎng)心[12]。

烏靈膠囊是從我國珍稀藥用真菌烏靈參中分離獲得的菌種，經(jīng)現(xiàn)代生物工程技術精制而成的純中藥制劑。藥理研究[13]表明，含有多種生理成分的烏靈菌粉，能改善腦組織對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)7-氨基丁酸（GABA）的通透性，增強谷氨酸脫羧酶（GAD）的活性，使GABA合成增加，并提高其受體活性，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜安眠作用。根據(jù)中醫(yī)理論，烏靈參甘平無毒，入心、肝經(jīng)，能調(diào)肝養(yǎng)心、交通心腎，使失衡的陰陽重新恢復平衡，從而起到安神助眠的作用。因此，對照組選擇予烏靈膠囊進行干預。

各組治療前后的PSQI評分、WHOQOL-BREF評分以及各組治療前與治療后4周及治療結(jié)束后2周CGI評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），說明基于辨證的中藥湯劑和烏靈膠囊對亞健康失眠均有短期治療效果，并能改善其生活質(zhì)量。兩組治療后的PSQI評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療4周及治療結(jié)束后2周CGI評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組治療后心理領域分值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明患者停藥后仍能維持較好的遠期療效。

總之，本研究結(jié)果表明，基于辨證論治的中藥湯劑干預和中成藥烏靈膠囊治療，對陰虛火旺型和心脾兩虛型的亞健康失眠者的失眠及生活質(zhì)量均有明顯改善，并且具有較好的安全性?；诒孀C的湯藥干預，在改善患者的心理狀況及后期CGI評分方面，優(yōu)于烏靈膠囊，可能與患者對傳統(tǒng)中醫(yī)辨證湯藥治療的認可度較好，依從性高有關。

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（收稿：2014-10-16 修回：2015-01-21）

Clinical Efficacy of TCM Differential Treatment for Sub-healthy People w ith Insomnia

ZH AO Na1，HUWanhua1，HUANG Jianping1，YE Ren2，SUN Suchen3，HE Jincai2. 1Department of Encephalopathy,Wenzhou Chinese Medical Hospital,Wenzhou(325000),China;2Department of Neurology,First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou (325000),China;3Department of Encephalopathy,Guang'anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing(100053),China

Objective To observe the clinical efficacy of TCM treatment for sub-healthy people with insomnia differentiated to the pattern of Yin deficiency with effulgent fire and the pattern of the heart and spleen deficiency. M ethods A multi-center,single-blind and randomized control trial was carried out.Subjects who were in subhealthy state with insomnia and met the inclusion criteria were random ly divided into treatment group（n=96）and control group（n=94）.Treatment group received TCM Decoction and control group was given Wuling capsule.One course of treatment was one week and there were total 4 courses.One subsequent visit was in every week.The Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）,Clinical Global Impression-Improvement（CGI）and the World Health Organization Quality of Life-BREF（WHOQOL-BREF）of all subjects were assessed and compared before and after treatment for each group and between two groups to evaluate the effectiveness.Results The PSQI scores were improved after treatment in both groups（P＜0.01）and no significant difference was found between two groups（P＞0.05）. The CGI during the course and at 2 weeks after treatment was improved in both groups as compared with that before treatment（P＜0.01）,and a significant difference was noted between treatment group and control group（during the course:2.15±0.97 vs 2.64±0.87;at 2 weeks after treatment:2.21±1.01 vs 2.83±0.89;all P＜0.01）.After treatment,the scores of WHOQOL-BREF in the fields of physiology,psychology,environment,and social relations were all higher than those before treatment in both groups,but only the score of the psychological field was statistically different between treatment group and control group（14.02±2.01 vs 13.64±1.86,P＜0.05）.Conclusion The TCM in-terference for insomnia patients with differential patterns of Yin deficiency with effulgent fire and of the heart and spleen deficiency and their quality of life is effective,with satisfactory safety and compliance.TCM differential interference may be superior to Wuling capsules in aspects of improving patients'psychologic status and late CGI.

Sub-healthy insomniay;yin deficiency with effulgent fire;the heart and spleen deficiency; differentiation of symptoms and treatment

“十一五”國家科技支撐計劃“亞健康失眠的中醫(yī)藥干預”項目（No.2006BAI13B06）

1浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院腦病科（溫州 325000）；2溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（溫州 325000）；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腦病科（北京 100053）

何金彩，Tel：0577-88069798，E-mail：hejccn@aliyun.com