李威 閆芳 王晶

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利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核的療效和安全性的Meta分析

李威 閆芳 王晶

目的 通過Meta分析的方法評價利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核的療效與安全性，為利福噴丁在臨床上治療肺結(jié)核提供更為可靠、科學(xué)的依據(jù)。方法 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、超星數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫、PubMed、中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、SionMed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索年限為2000年9月至2014年9月，以利福噴丁、利福平、肺結(jié)核、rifampicin、rifapentine、pulmonary tuberculosis為檢索詞，檢索公開發(fā)表的關(guān)于利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核的臨床隨機對照試驗。共檢索到65篇隨機對照實驗研究(randomized controlled trial， RCT)文獻，根據(jù)納入標(biāo)準與排除標(biāo)準，共納入17個研究，通過Meta分析方法，運用RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行分析。結(jié)果 共納入RCT文獻17篇，總樣本量為2704例。其中利福噴丁治療組為1377例，利福平治療組為1327例，以空洞閉合率、病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率作為療效指標(biāo)，其合并OR值分別是1.57(95%CI：1.23～2.00)、1.91(95%CI：1.15～3.16)、2.24(95%CI：1.42～3.53)，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。不良反應(yīng)方面，利福噴丁組與利福平組僅關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率[(利福噴丁組：1.0%(14/1377)，利福平組1.1%(15/1327)]差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.08，P>0.05)，而肝功能異常、皮疹、膽紅素異常、白細胞降低、發(fā)熱、蛋白尿、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[利福噴丁組：7.8%(108/1377)、0.1%(1/1377)、0.0%、0.9%(12/1377)、0.0%、0.0%、8.7%(120/1377)；利福平組：21.2%(281/1327)、2.5%(33/1327)、3.5%(46/1327)、2.7%(36/1327)、0.4%(5/1327)、0.4%(5/1327)、20.0%(265/1327)]差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為96.84、31.68、48.48、13.11、5.19、5.19、69.59，P值均<0.05)。結(jié)論 與利福平相比，在治療肺結(jié)核方面，利福噴丁在促進空洞閉合、病灶吸收、痰菌轉(zhuǎn)陰方面療效更顯著，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；同時，利福噴丁的安全性優(yōu)于利福平。

結(jié)核, 肺/藥物療法； 利福平； 治療結(jié)果； Meta分析

結(jié)核病是一種非常古老的傳染病，是我國重點防治疾病之一。截止到2012年全球共有860萬例肺結(jié)核患者，其中130萬例死于肺結(jié)核[1]。肺結(jié)核的預(yù)防與治療，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。尋找一種療程短、不良反應(yīng)小、依從性好的治療方案是結(jié)核病預(yù)防與治療的關(guān)鍵。利福平是臨床上常用的抗結(jié)核藥物，但是其嚴重的肝損傷不容忽視。利福噴丁是一種半合成的新型利福霉素類藥物，其有效性已在動物實驗?zāi)Ｐ椭械玫阶C實[2]。與利福平相比，利福噴丁具有療效穩(wěn)定、半衰期長、不良反應(yīng)低等優(yōu)勢。本研究對國內(nèi)外已發(fā)表的利福噴丁與利福平治療肺結(jié)核臨床隨機對照試驗進行Meta分析，旨在為利福噴丁在今后的臨床抗結(jié)核治療提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、 檢索策略

1. 計算機檢索：萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、超星數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫、PubMed、中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、SionMed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索2000年9月至2014年9月期間國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于利福平與利福噴丁治療肺結(jié)核的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCT)文獻。

2.檢索詞：肺結(jié)核、利福平、利福噴丁，pulmonary tuberculosis、rifapentine、rifampin。

二、 納入、排除標(biāo)準

1.納入標(biāo)準：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，且至少報道了1個本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)。(2)研究對象為亞洲成年人。(3)入選者痰抗酸桿菌涂片陽性或肺內(nèi)病變以滲出或干酪病變?yōu)橹鳌?4)試驗組和對照組分別使用利福噴丁和利福平。(5)原始文獻有明確的結(jié)局變量資料。(6)結(jié)局指標(biāo)為空洞閉合、痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收。

2.排除標(biāo)準：(1)重復(fù)報告。(2)非RCT。(3)綜述文章。(4)非中文及英文的文章。(5)未明確交代試驗組與對照組用藥情況。

三、結(jié)局指標(biāo)與質(zhì)量評價

1.結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)：空洞閉合率、病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率。(2)次要指標(biāo)：肝功能異常、皮疹、膽紅素異常、白細胞降低、發(fā)熱、蛋白尿、胃腸道不良反應(yīng)。

2.質(zhì)量評價：根據(jù)《藥品文獻評價指導(dǎo)原則》對納入的所有文獻按照證據(jù)金字塔分級標(biāo)準[3-4]均屬于Ⅱ級證據(jù)，均為高質(zhì)量文章，可納入Meta研究。

四、納入研究的基本特征

根據(jù)納入標(biāo)準與排除標(biāo)準檢索文獻，最初檢索到65篇；通過閱讀摘要，排除12篇，剩下53篇文獻；由2名以上研究人員進一步閱讀全文，去除36篇， 包括2篇治療方案不明確，4篇未對隨機方法進行描述，30篇主要結(jié)局指標(biāo)不全或以肝功異常為主要結(jié)局指標(biāo)，最后共納入17篇[5-21]RCT論文。其中利福噴丁組255例，利福平組686例。納入研究基本情況見表1。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

使用Redew Manager (RevMan) 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)進行評估。各項試驗間異質(zhì)性采用χ2檢驗、P>0.05時為研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；若有異質(zhì)性則用隨機效應(yīng)模型分析。兩組比較的計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、有效性分析

研究結(jié)果間是否齊性是選擇加權(quán)合并模型的基礎(chǔ)。若滿足齊性，則可以選用固定效應(yīng)模型，即認為該納入研究結(jié)果是一致的；反之，則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型?？斩撮]合率療效指標(biāo)Meta分析異質(zhì)性檢驗P=0.17，>0.05，使用固定效應(yīng)模型分析；病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率指標(biāo)Meta分析異質(zhì)性檢驗P<0.000 01、0.03，<0.05，使用隨機效應(yīng)模型。由圖1～3可見，空洞閉合率、病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率療效指標(biāo)的合并OR值的95%CI橫線落在無效豎線右側(cè)，而且研究整體效應(yīng)檢驗Z值分別為3.65、2.52、3.49，P值分別為0.0003、0.01、0.0005，P值均小于0.05，由此可說明與利福平相比，利福噴丁治療肺結(jié)核在空洞閉合率、病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率方面療效較好，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入研究的基本情況

注 H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；L：利福噴??；D：異煙肼對氨基水楊酸；S：鏈霉素

study or subgroup：組或亞組；M-H：mantel haenszel methods， 曼特爾方法；Fixded：固定模型；Weight：權(quán)重；Event：空洞閉合例數(shù)；Total：合并空洞例數(shù)；Odds Ratio：比值比；Heterogeneity：異質(zhì)性；Test for overall effect：總體檢驗；df：自由度；I2=25%，異質(zhì)性部分在總變異中所占的比重為25%；Total(95%CI)：合計(95%CI)圖1 利福噴丁組和利福平組空洞閉合情況

study or subgroup:組或亞組；Random:隨機模型；M-H：mantel haenszel methods， 曼特爾方法；Weight:權(quán)重；Event:病灶吸收例數(shù)；Total:合并病灶例數(shù)；Odds Ratio:比值比；Heterogeneity:異質(zhì)性；Test for overall effect:總體檢驗；df:自由度； I2=76%，異質(zhì)性部分在總變異中所占的比重為76%；Total(95%CI)：合計(95%CI)圖2 利福噴丁組和利福平組病灶吸收情況

study or subgroup:組或亞組；Random:隨機模型；M-H：mantel haenszel methods， 曼特爾方法；Weight:權(quán)重；Event:痰菌轉(zhuǎn)陰例數(shù)；Total:痰菌陽性例數(shù)；Odds Ratio:比值比；Heterogeneity:異質(zhì)性；Test for overall effect:總體檢驗；df:自由度；I2=45%，異質(zhì)性部分在總變異中所占的比重為45%；Total(95%CI)：合計(95%CI)圖3 利福噴丁組和利福平組痰菌轉(zhuǎn)陰情況

三、不良反應(yīng)情況

納入的17篇文獻中，共有16篇報道了相關(guān)不良反應(yīng)。利福噴丁組：255例；利福平組：686例，運用SPSS v19.0軟件計算χ2值及P值，具體結(jié)果見表2。由此可看出利福噴丁組與利福平組在關(guān)節(jié)痛不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在肝功能異常、皮疹、膽紅素異常、白細胞降低、發(fā)熱、蛋白尿、胃腸道不良反應(yīng)方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，在一個側(cè)面反映了利福噴丁組與利福平組相比不良反應(yīng)少，耐受性好。

表2 利福噴丁組與利福平組不良反應(yīng)情況

注 表中括號外數(shù)值為“發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

討 論

21世紀以來，我國肺結(jié)核疫情逐漸有抬頭趨勢。在結(jié)核病的化療過程中，一部分患者因為肝功能損傷，不得不停止治療，甚至發(fā)生肝衰竭[22]。因此，尋找一種高效、低毒的治療藥物尤為重要。利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，具有低毒、高效的作用，近年來一直在臨床推廣應(yīng)用。利福噴丁藥物服用后6～9 h即可達到血液藥物濃度水平的最高峰，且其半衰期長達12 h[23]，能夠有效地分布在各組織與器官，使細胞內(nèi)的藥物濃度為細胞外的5倍，充分發(fā)揮其殺菌作用。

本研究結(jié)果顯示，與利福平比較，采用利福噴丁治療后，在空洞閉合、痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收方面，有更好的療效且不良反應(yīng)低于利福平，尤其是在肝功異常、胃腸道反應(yīng)方面，有更好的安全性。國內(nèi)有文獻報道，利福噴丁每周2次口服與利福平每日口服有相似的療效，且遠期效果好[24]。這一點符合WHO推薦的DOTS策略，即直接面視下的短程化療，使得患者有更好的依從性，并且可減少臨床耐藥的產(chǎn)生。利福霉素類藥物的主要不良反應(yīng)為肝腎功能損傷，但國內(nèi)有文獻報道，利福噴丁可致血小板減少[25]。因此，在臨床治療中應(yīng)詳細詢問患者的用藥史，密切檢測血小板變化，以免引起嚴重的不良反應(yīng)。

本Meta分析也證實了利福噴丁的療效與安全性，為臨床治療工作提供了參考依據(jù)。但考慮到納入的文獻在方法質(zhì)量學(xué)方面存在不足，以及未進行亞組分析、納入文獻數(shù)量及樣本量較少，未有外文期刊納入，結(jié)果難免存在一部分偏移。本研究納入的文獻未對患者進行隨訪觀察，且納入的為亞洲人群，因此利福噴丁的遠期療效尚不明確，利福噴丁對于亞洲人群和歐洲人群的療效是否有差別，仍需要做進一步的深入研究。利福噴丁治療肺結(jié)核的療效仍需要更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究豐富循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯：范永德)

Meta-analysis on efficacy and safety of rifapentine and rifampicin in treatment of pulmonary tuberculosis

LIWei，YANFang，WANGJing.

FirstDepartmentofRespiration,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Wulumuqi830054，China

WANGJing,Email:tlfwj@163.com

Objective To evaluate the effectiveness and safety of rifampicin and rifapentine on treating pulmonary tuberculosis through meta-analysis and to provide a more reliable and scientific evidence for rifapentine on the clinical treatment of pulmonary tuberculosis. Methods We electrically searched Wan Fang Data,Wei Pu Data,Chao Xing Data,CNKI,PubMed,CHKD,SionMed and The Cochrane Library,The retrieval time was between September 2000 and September 2014,the searching key terms were: rifapentine, rifampicin, pulmonary tuberculosis, search the public published clinical randomized controlled trials on the treatment of pulmonary tuberculosis with rifampicin and rifapentine. Totally 65 papers were retrieved, according to the inclusion criteria and exclusion criteria,17 RCTS were included in the analysis. All the collected studies were analyzed with meta-analysis method by RevMan 5.3 software. Results Seventeen RCTs were involved with the total 2704 sample cases,among which 1377 cases in the rifapentine treatment group,1327 cases in the rifampicin treatment group. TheORvalues for cavity-closure rate, nidus-absorption rate, bacterium-sputum negative conversion rate were respectively 1.57 (95%CI：1.23-2.00), 1.91 (95%CI：1.15-3.16), 2.24 (95%CI：1.42-3.53), the difference had a statistically significance (P<0.05). In terms of drug safety, the rifampicin group (15/1327) and rifapentine group (14/1377) had no significant difference in joint-pain incidence (χ2=0.08,P>0.05), while there had statistically significant difference in the incidence of abnormal liver function, skin rashes, abnormal bilirubin, decreased white blood cells, fever, albuminuria, gastrointestinal adverse reactions, (rifapentine group：108/1377，1/1377，0/1377，12/1377，0/1377，0/1377，12/1377，rifampicin group：281/1327，33/1327，46/1327，36/1327，5/1327，5/1327，265/1327,χ2=96.84，31.68，48.48，13.11，5.19，5.19，69.59,P<0.05). Conclusion Based on the results, we concluded that in compared with rifampicin, rifapentine has advantages in treating pulmonary tuberculosis on cavity closure, nidus absorption, bacterium sputum negative conversion and has less adverse reaction and better tolerance. Meanwhile, rifapentine is safer than rifampicin.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Rifampin； Treatment outcome； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.015

新疆重大疾病醫(yī)學(xué)重點實驗室開放課題(SKLIB-XJMDR-2012-5)

830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科

王晶，Email：tlfwj@163.com

2014-09-30)