劉榮梅 高孟秋 秦世炳 馬麗萍 宋艷華

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耐多藥肺結(jié)核危險因素的病例對照研究

劉榮梅 高孟秋 秦世炳 馬麗萍 宋艷華

結(jié)核, 肺； 抗藥性, 多種, 細菌； 危險因素； 病例對照研究

結(jié)核病是一種嚴重危害人類健康的傳染病，是單一病原菌所致的感染性疾病中死亡率最高的疾病，已成為嚴重的社會和經(jīng)濟問題，是目前全球關(guān)注的三大公共衛(wèi)生問題之一。其中MDR-TB逐漸增長的流行趨勢非常嚴重，使得結(jié)核病的防控形勢更加艱巨。MDR-TB是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。目前，MDR-TB 的發(fā)生機制仍不明確，全球不同地區(qū)都有不同程度的MDR-TB 相關(guān)危險因素的研究，但是由于流行病學分布、地區(qū)及人種差異、生活習慣與習俗的不同，MDR-TB 相關(guān)危險因素在不同地區(qū)表現(xiàn)出明顯的差異性。我國雖然也已經(jīng)開展過一系列MDR-TB 的相關(guān)危險因素研究，但是目前仍存在許多有待明確的問題需進一步探討。本研究擬通過病例對照的研究方式，利用調(diào)查問卷的方式，搜集問卷信息，使用單因素及多因素分析的方法評價各調(diào)查因素并得出科學結(jié)論，最終為尋找MDR-TB 發(fā)生的危險因素提供科學的數(shù)據(jù)支撐。

資料和方法

一、研究對象

以首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院2012年12月至2013年12月的菌陽肺結(jié)核住院患者為樣本框。將75例耐多藥結(jié)核病患者(簡稱“耐多藥組”)與201例敏感肺結(jié)核患者(簡稱“對照組”)進行比較。

二、研究方法

(一)藥敏試驗方法

痰標本采用對硝基苯甲酸(PNB)鑒別培養(yǎng)基生長試驗，初步鑒別結(jié)核分枝桿菌復合群與非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)。分離的結(jié)核分枝桿菌菌株藥敏試驗采用絕對濃度法，試驗藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)、利福布汀(Rfb)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、乙硫異煙胺(Eto)、對氨基水楊酸(PAS)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、利福噴丁(Rft)，采用國際認可并廣泛使用的方法進行藥物敏感性試驗，以獲得能夠反映結(jié)核病患者耐藥情況的數(shù)據(jù)。

(二)患者納入標準

自樣本框中選取研究樣本，將研究樣本分為耐多藥組及對照組，具體入選及排除標準如下。

1. 耐多藥組：(1)入選標準為改良的痰羅氏培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復合群，且藥敏試驗證實異煙肼和利福平同時耐藥，證實為MDR-TB 患者。(2)排除標準為拒絕配合信息調(diào)查者，或既往治療信息不詳者。

2.對照組：(1)入選標準為改良的痰羅氏培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復合群；藥敏試驗證實對抗結(jié)核藥物均敏感。(2)排除標準為拒絕信息調(diào)查者或既往治療信息不詳者。

(三)調(diào)查信息的設(shè)置及質(zhì)量控制

1.問卷調(diào)查表的制定:通過查閱大量國內(nèi)外有關(guān)耐多藥結(jié)核病的文獻，參考世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南，2007—2008 年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告，制定問卷調(diào)查表。問卷內(nèi)容包括年齡、性別、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙、飲酒、患者分類(為初治或復治患者)、病變累及肺野數(shù)、肺內(nèi)是否出現(xiàn)空洞、病程、接觸史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI指數(shù))、醫(yī)療費用支付方式等13項相關(guān)因素。

2.質(zhì)量控制:根據(jù)問卷調(diào)查說明對參與調(diào)查的結(jié)核病?？漆t(yī)師進行培訓。調(diào)查方式以通過住院病歷、電話隨訪或門診預約隨訪的方式獲得相關(guān)信息。為確保問卷調(diào)查表填寫準確、全面，先由1名接受過培訓的臨床醫(yī)生按照要求翻閱住院病歷，填寫信息表；再由另1名醫(yī)生采取電話隨訪或門診預約隨訪的方式進行信息補充及信息復核，從而確保了調(diào)查內(nèi)容的真實性。

(四)資料整理與統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均為雙人輸入,并經(jīng)過雙人復核。資料經(jīng)整理審核后，采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，采取逐步回歸的logistic回歸分析方法進行對研究數(shù)據(jù)進行單因素分析，以P<0.05認為單因素分析有統(tǒng)計學意義。再將有統(tǒng)計學意義的因素納入到多因素分析模型，進一步采用logistic回歸分析方法進行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。表1為耐多藥相關(guān)危險因素的logistic回歸分析賦值。

表1 耐多藥相關(guān)危險因素的logistic回歸分析各類變量的賦值

結(jié) 果

一、導致患者成為耐多藥肺結(jié)核危險因素的單因素分析

經(jīng)單因素分析，耐多藥肺結(jié)核的發(fā)生與年齡、職業(yè)、患者分類(為初治或復治患者)、肺內(nèi)是否出現(xiàn)空洞、病程、結(jié)核病接觸史、醫(yī)療費用支付方式相關(guān)，P值均<0.05(表2)。

二、導致患者成為耐多藥肺結(jié)核的危險因素的多因素分析

將有統(tǒng)計學意義的單因素納入到多因素分析模型，進一步采取logistic回歸分析方法進行多因素分析及檢驗，結(jié)果耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的主要危險因素為年齡、職業(yè)、患者分類(為初治或復治患者)。

從表3可以看出，復治患者發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的風險是初治患者的42.380倍(95%CI：17.807～100.863)；離退休人員及農(nóng)民發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的風險與無業(yè)人員之間比較P值分別為0.605，0.483，差異無統(tǒng)計學意義；工人職員發(fā)生耐藥多肺結(jié)核的風險是無業(yè)人員的0.308倍(95%CI：0.098～0.963)，即無業(yè)人員較工人職員發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的風險高；年齡每上升一個等級，發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的風險是原來的0.287倍(95%CI：0.156～0.529)，即患者越年輕發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的風險越高。

表2 耐多藥相關(guān)危險因素在兩組中的logistic回歸單因素分析

續(xù)表2

表3 耐多藥相關(guān)危險因素在兩組中的logistic回歸多因素分析

討 論

結(jié)核病是一種在全球范圍內(nèi)長期嚴重危害人類健康的慢性傳染性疾病，世界衛(wèi)生組織已將我國列為耐藥結(jié)核病“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一[1]。2009年，世界衛(wèi)生組織評估中國為世界上MDR-TB第二大國，世界上1/4的MDR-TB患者在中國[2]。2007—2008年全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查顯示，我國涂陽肺結(jié)核患者總耐多藥率達8.32%，其中初治患者為5.71%，復治患者為25.64%；總廣泛耐藥率達0.68%，其中初治患者為0.47%，復治患者為2.06%[3]。而MDR-TB的治愈率不超過60%～70%[4]，耐藥結(jié)核病對我國結(jié)核病控制工作帶來了極大挑戰(zhàn)，已成為結(jié)核病預防控制和治療所面臨的重大挑戰(zhàn)之一。尤其MDR-TB的出現(xiàn)，在許多國家已成為重大的公共衛(wèi)生問題和全球結(jié)核病有效控制的障礙。MDR-TB患者治療療程長、不良反應多、費用高、治愈率低、死亡率高，如果不能治愈，患者又成為潛在的傳染源，導致耐藥菌株的進一步傳播，原發(fā)感染MDR-TB耐藥株的患者將出現(xiàn)，從而成為嚴重的社會問題。到目前為止，MDR-TB的發(fā)生機制還未完全闡明，疾病相關(guān)危險因素是研究疾病發(fā)生、發(fā)展的重要線索。

目前，全球不同地區(qū)都有不同的MDR-TB 相關(guān)危險因素的研究，同時也總結(jié)了若干較為明確的相關(guān)危險因素。但是，由于流行病學分布、地區(qū)及人種差異、生活習慣與習俗的不同，MDR-TB相關(guān)危險因素在不同地區(qū)表現(xiàn)出明顯的差異性，從而為尋找MDR-TB可能的病因帶來了不確定性，增添了難度。因此，在不同的地區(qū)采取相對標準的研究規(guī)范及調(diào)查量表，對MDR-TB的相關(guān)危險因素進行進一步深入的研究，是解決上述問題的可行性措施之一；同時也將會為尋找較為確實的危險因素提供更為可靠的研究證據(jù)。世界衛(wèi)生組織 2008年關(guān)于耐藥結(jié)核病的全球報告列舉了MDR-TB的主要危險因素：(1)既往結(jié)核病治療史；(2)暴露于MDR-TB患者；(3)近期來自耐藥結(jié)核病高流行地區(qū)的移民[5]。但不同國家特定危險人群中MDR-TB 的流行程度差異很大，我國張玉等[6]分析湖北省耐多藥結(jié)核病產(chǎn)生的主要危險因素是既往結(jié)核病史。Chen等[7]在中國南方耐多藥結(jié)核病風險因素的病例對照研究中指出，當?shù)啬投嗨幗Y(jié)核病與肺內(nèi)病變多于3處、抗結(jié)核藥物的不利影響、不正規(guī)的抗結(jié)核藥物治療、低家庭收入等有關(guān)。國外Casal等[8]有關(guān)歐洲四國耐多藥結(jié)核病危險因素的病例對照研究表明，歐洲四國耐多藥結(jié)核病的危險因素為吸毒、低收入群體、生活在看護之家者、之前患肺結(jié)核、生活在監(jiān)獄中者、HIV感染者、患有人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)者、護工人員。Ahmad[9]有關(guān)巴基斯坦城市內(nèi)耐多藥結(jié)核病危險因素的病例對照研究表明，當?shù)啬投嗨幗Y(jié)核病的主要危險因素為與耐多藥結(jié)核病患者的密切接觸史，或有結(jié)核病病史。綜上所述，每個國家的流行病學形態(tài)有很大差別。

本研究通過以首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院2012年12月至2013年12月的菌陽肺結(jié)核住院患者為樣本(患者主要來自中國華北及東北地區(qū))，將75例耐多藥結(jié)核病患者與201例敏感肺結(jié)核患者進行比較，經(jīng)單因素分析，發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核的發(fā)生與年齡、職業(yè)、患者分類(為初治或復治患者)、肺內(nèi)是否出現(xiàn)空洞、病程、結(jié)核病接觸史、醫(yī)療費用支付方式相關(guān)(P值均<0.05)；進一步采取logistic回歸分析方法進行多因素分析及檢驗，最終耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的主要危險因素為年齡、職業(yè)、患者分類(為初治或復治患者，即復治肺結(jié)核患者)、年輕肺結(jié)核患者、無業(yè)肺結(jié)核患者更易患耐多藥肺結(jié)核。

對本研究結(jié)果所示的主要危險因素具體分析如下：在問卷調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)耐多藥組患者平均年齡為(41.0±16.4)歲，對照組患者平均年齡(54.5±20.9)歲，耐多藥組患者年齡小于對照組；年齡小缺少對疾病的認識了解，同時年齡小面臨的工作學習壓力大，多種因素造成患者對治療的依從性差，導致出現(xiàn)耐多藥的危險性增加。無業(yè)人員沒有固定的經(jīng)濟收入，沒有醫(yī)療保險及新型農(nóng)村合作醫(yī)療的保障，用于治療疾病的經(jīng)濟來源得不到保障，結(jié)核病(尤其是耐多藥結(jié)核病)治療療程長、不良反應多、費用高、治愈率低，造成患者對治療的依從性差，治療不充分，導致發(fā)生耐多藥的危險性增加。患肺結(jié)核后無論對于患者還是他們的家庭都是巨大的打擊，疾病可能帶來各種歧視，而歧視會干擾患者的治療依從性；另外，結(jié)核病(尤其是耐藥結(jié)核病)較長的治療時間及化療藥物帶來的不良反應都會增加患者的憂郁、焦慮，使得保證患者的治療依從性更加困難；耐多藥組患者多為復治，患者病程長，既往治療不規(guī)律，治療中曾有中斷，無法完成整個治療療程，對治療的依從性差，治療不充分，同樣導致發(fā)生耐多藥的危險性增加?；颊叻蝺?nèi)空洞多，病變范圍廣泛，大量的細菌負荷，可能造成基因突變概率增加，從而產(chǎn)生耐多藥結(jié)核分枝桿菌菌株，導致發(fā)生耐多藥的危險性增加。對結(jié)核病患者缺少嚴密管理，造成與耐藥患者的密切接觸者容易感染耐藥結(jié)核分枝桿菌，導致新發(fā)患者增加，耐藥概率增加。

通過本項研究，筆者雖然發(fā)現(xiàn)了一些有地區(qū)代表特色的耐多藥肺結(jié)核的相關(guān)危險因素，但是本研究仍然存在一定的局限性。首先，筆者觀察的患者樣本數(shù)量有限，且全部患者來源于我院的住院患者，因此對于對整個地區(qū)的耐多藥肺結(jié)核發(fā)病情況進行推定存在一定的局限性；其次，本研究是對相對短時間內(nèi)的資料進行的回顧性研究，因此尚不能對某一特定因素進行判定。

[1] World Health Organization. Global MDR-TB and XDR-TB response plan 2007—2008. WHO/HTM/TB/2007.387.Geneva：World Health Organization，2007.

[2] 尹力.在第二屆國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會亞太區(qū)學術(shù)大會上的講話.中國防癆雜志，2009，31(11):621.

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部.全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008 年).北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:5-61.

[4] 夏強，萬康林.結(jié)核分枝桿菌對二線藥物耐藥性及機制研究進展. 中國醫(yī)藥指南,2011,9(5)：44-47.

[5] World Medical Association. Continuous medical education course on treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Geneva：World Medical Association, 2008.

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(本文編輯：薛愛華)

A case-control study on risk factors of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

LIURong-mei,GAOMeng-qiu,QINShi-bing,MALi-ping,SONGYan-hua.

The2ndDepartmentofTuberculosisofBeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

GAOMeng-qiu,Email：Gaomqwdm@aliyun.com

Tuberculosis, pulmonary； Drug resistance, multiple, bacterial； Risk factors； Case-control studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.011

首都醫(yī)科大學省部級重點實驗室開放研究課題(2014NYJH01)；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項 (ZYLX201304)

101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核二科 (高孟秋、劉榮梅、馬麗萍、宋艷華)，骨科(秦世炳)

高孟秋，Email：Gaomqwdm@aliyun.com

2015-04-02)