朱輝 劉宗興 齊青祿 任偉 董偉杰 秦世炳 唐愷

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骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)對術(shù)后生存時間的影響

朱輝 劉宗興 齊青祿 任偉 董偉杰 秦世炳 唐愷

目的 觀察術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)對骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者術(shù)后生存時間的影響。方法 收集2005年2月至2013年7月山西省大同市第四人民醫(yī)院骨科和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院骨科收治的18例骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者的臨床資料，脊柱結(jié)核8例，關(guān)節(jié)結(jié)核10例；男10例，女8例，年齡16～65歲，平均年齡(36.5±10.0)歲；行病灶清除加植骨手術(shù)6 例，單純病灶清除術(shù)12 例；手術(shù)時間40～240 min，平均123.1 min；出血量80～700 ml，平均出血量287.8 ml。按術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)是否>200個/μl分為2組，第一組：≤200個/μl者5例；第二組：>200個/μl者13例。18例患者隨訪1～72個月，平均 38個月。2組患者術(shù)后生存時間及累計生存率繪制Kaplan-Meier生存曲線，應(yīng)用log-rank檢驗進行2組累計生存率分析。結(jié)果 截至末次隨訪，18例患者中死亡12例，失訪2例，存活4例。第一組5例患者中：術(shù)后3個月內(nèi)死亡3例，術(shù)后12個月死亡1例，1例存活；第二組13例患者中：術(shù)后22個月死亡1例，術(shù)后24～36個月內(nèi)死亡3例，術(shù)后36～48個月內(nèi)死亡4例，失訪2例，存活3例。兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線提示第一組和第二組累計生存率有較大區(qū)別，兩組的累計生存率經(jīng)log-rank檢驗，χ2=12.42，P=0.0004，術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl組的累計生存率(生存3例，死亡8例，失訪2例)大于CD4+T淋巴細胞≤200個/μl組(生存1例，死亡4例)。結(jié)論 骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl者行手術(shù)治療，可能有助于延長術(shù)后生存時間。

結(jié)核, 骨關(guān)節(jié)/外科學(xué)； 獲得性免疫缺陷綜合征； CD4淋巴細胞計數(shù)； 存活率

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS；或稱艾滋病)是由HIV感染引起的嚴重傳染病。結(jié)核分枝桿菌是HIV 感染者和艾滋病患者最常見的機會性感染致病菌，在HIV 感染者死亡患者中，50%的患者死于結(jié)核病[1]，而在艾滋病合并結(jié)核病患者中，70%合并有肺外結(jié)核[2]。骨與關(guān)節(jié)結(jié)核是常見的肺外結(jié)核，艾滋病與骨關(guān)節(jié)結(jié)核相互影響促進病變進展、惡化并縮短死亡時間[3]。骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者多伴有較大的寒性膿腫、嚴重的脊柱及關(guān)節(jié)功能障礙甚至發(fā)生截癱，具備手術(shù)指征。但由于兩種疾病均可導(dǎo)致患者免疫功能下降，手術(shù)風(fēng)險較單純骨結(jié)核明顯增加，患者術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)對手術(shù)時機選擇變得尤為重要，但依據(jù)患者術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)選擇合理的手術(shù)時機實施手術(shù)對患者預(yù)后的意義，國內(nèi)外相關(guān)報道少見。筆者通過對18例骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者的臨床資料進行回顧性分析，擬就骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者的手術(shù)時機選擇進行初步探討。

資料與方法

一、 一般資料

收集山西省大同市第四人民醫(yī)院骨科和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院骨科2005年2月至2013年7月收治的18例(大同市第四人民醫(yī)院13例、北京胸科醫(yī)院5例)骨與關(guān)節(jié)結(jié)核病合并艾滋病患者的臨床資料，男10例，女8例，年齡16～65歲，平均年齡(36.5±10.0)歲。HIV感染方式：經(jīng)血液傳播3例、性傳播感染12例、感染途徑不明3例；18例患者中16例在診斷骨結(jié)核前確診艾滋病，其中5例在接受抗艾滋病藥物治療；2例以骨結(jié)核首診。

結(jié)核病變部位：脊柱結(jié)核8例，其中胸椎(T)結(jié)核2例、T12～腰椎(L)1結(jié)核2例、腰椎結(jié)核4例，以及T10、11合并L5、骶椎(S)1結(jié)核1例；共累及椎體 22 個，平均2.7 個。關(guān)節(jié)結(jié)核10例，其中髖關(guān)節(jié)結(jié)核2例，膝關(guān)節(jié)結(jié)核3例，踝關(guān)節(jié)結(jié)核2例，肘關(guān)節(jié)結(jié)核1例，跟距關(guān)節(jié)合并跗骨結(jié)核1例，胸壁結(jié)核1例。18例患者中合并肺結(jié)核5例，合并結(jié)核性胸膜炎3例，合并胸壁結(jié)核2例，合并淋巴結(jié)核6例，合并附睪結(jié)核2例，合并腎結(jié)核1例。

其他合并癥：乙型肝炎病毒感染4例，梅毒感染2例，口腔潰瘍4例，體廯4例，白細胞減少3例，低蛋白血癥4例。

二、 診斷標準

AIDS診斷參考文獻[4]的診斷標準。18例患者全部經(jīng)HIV抗體初篩實驗和山西省及北京市疾病預(yù)防控制中心確認為艾滋病。骨與關(guān)節(jié)結(jié)核術(shù)前診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及組織病理活檢，并參照文獻[5]的診斷標準確定診斷。18例患者術(shù)中所獲得標本均送檢病理檢查及Mtb培養(yǎng)，病理診斷均為結(jié)核?。籑tb培養(yǎng)陽性6例，其中2例為耐多藥結(jié)核病，其余4例無耐藥。

三、 影像學(xué)表現(xiàn)

本組患者影像學(xué)除骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的骨質(zhì)破壞、椎間或關(guān)節(jié)間隙狹窄等典型表現(xiàn)外，均伴有椎旁及關(guān)節(jié)周圍較大寒性膿腫，在竇道形成后膿腫則表現(xiàn)不明顯。

四、 術(shù)前1周內(nèi)患者CD4+T淋巴細胞、血紅蛋白和紅細胞沉降率水平

18例患者術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)在58～826個/μl之間，平均420個/μl； CD4+T淋巴細胞計數(shù)≤200個/μl 5例；CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl 13例(表1)。18例患者術(shù)前1周內(nèi)血紅蛋白63～108 g/L，紅細胞沉降率38～102 mm/1 h。

五、治療方法

1.術(shù)前治療：確診為艾滋病合并骨關(guān)節(jié)結(jié)核18例患者中，CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl 13例患者未予抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，予異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)方案進行抗結(jié)核藥物治療；CD4+T淋巴細胞計數(shù)≤200個/μl 的5例患者入院前已行司他夫定(D4T)-齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+依非韋倫(EFV)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HARRT)治療，入院后同時給予HARRT治療和HREZ抗結(jié)核藥物治療。18例患者抗結(jié)核藥物治療4～12周，平均(7.4±2.7)周后行手術(shù)治療；同時給予補充營養(yǎng)，輸注人血白蛋白糾正低蛋白血癥，靜脈補液補充鉀、鈉、氯糾正電解質(zhì)紊亂，輸注紅細胞糾正貧血；待白蛋白達30 g/L以上、血紅蛋白110 g/L以上，紅細胞沉降率經(jīng)動態(tài)觀察3～4周有下降趨勢時接受手術(shù)治療。脊柱結(jié)核患者臥床制動，四肢關(guān)節(jié)結(jié)核行皮膚牽引或支具固定制動。

2. 手術(shù)方法：脊柱結(jié)核采用全身麻醉，四肢關(guān)節(jié)結(jié)核采用全身麻醉或硬膜外麻醉。手術(shù)時間40～240 min，平均110 min，出血量80～700 ml，平均287.8 ml。4例患者術(shù)中接受輸血治療。病灶引流管放置時間3～7 d，平均4.6 d。8例脊柱結(jié)核患者行單純病灶清除術(shù)3例，病灶清除植骨融合術(shù)5例；10例四肢關(guān)節(jié)結(jié)核行病灶清除術(shù)6例，病灶清除關(guān)節(jié)融合、交叉克氏針內(nèi)固定4例；8例合并其他關(guān)節(jié)結(jié)核或淋巴結(jié)核的患者中，3例行一期多部位病灶清除術(shù)，5例行分期病灶清除術(shù)。1例術(shù)中腹膜撕裂，給予縫合修補。

3. 術(shù)后治療及隨訪：18例患者術(shù)后繼續(xù)行抗結(jié)核藥物治療1～24個月，并每月復(fù)查CD4+T淋巴細胞計數(shù)、血常規(guī)、肝腎功能及紅細胞沉降率；術(shù)前行HARRT治療者術(shù)后繼續(xù)行抗病毒治療。13例術(shù)前未行HARRT治療的患者，在術(shù)后8～24個月根據(jù)CD4+T淋巴細胞計數(shù)復(fù)查情況，若≤200個/μl即加用HARRT治療。

結(jié)核病治愈標準：(1)全身情況良好，體溫正常，食欲良好；(2)局部癥狀消失，無疼痛，竇道閉合；(3)X線檢查顯示膿腫縮小乃至消失，或已經(jīng)鈣化；無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰；(4)每次間隔1個月以上、連續(xù)3次紅細胞沉降率檢查結(jié)果都在正常范圍；(5)患者起床活動已1年，仍能保持上述4項指標。根據(jù)上述標準決定是否停止抗結(jié)核藥物治療?？菇Y(jié)核藥物治療結(jié)束后的隨訪資料通過山西省及北京市疾病預(yù)防控制中心獲得。

六、數(shù)據(jù)分析方法

18例患者按照CD4+T淋巴細胞計數(shù)分成2個組：第一組：≤200個/μl者5例；第二組：>200個/μl者13例。

生存分析方法：繪制Kaplan-Meier生存曲線，應(yīng)用log-rank檢驗進行兩組生存率的比較，統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 11.5。

結(jié) 果

18例患者隨訪1～72個月，平均38個月?；颊呓?jīng)過1～34個月療程的抗結(jié)核藥物治療，11例完成抗結(jié)核藥物治療，7例抗結(jié)核藥物治療期間死亡，病死率為39.0%。截至末次隨訪，18例患者中12例死亡， 2例失訪；4例存活。

18例患者中8例因結(jié)核病死亡，4例因其他感染死亡：1例死于肺孢子菌肺炎，3例死于大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌及真菌等混合感染。術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)與預(yù)后關(guān)系見表1。

續(xù)表1

注 T:胸椎；L:腰椎；S：骶椎

術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)≤200個/μl的第一組5例患者中：術(shù)后3個月內(nèi)死亡3例，術(shù)后12個月死亡1例，1例存活；術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl的第二組13例患者中：術(shù)后22個月死亡1例，術(shù)后24～36個月內(nèi)死亡3例，術(shù)后36～48個月內(nèi)死亡4例，失訪2例，存活3例。

兩組患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1，可以看出第一組和第二組累計生存率有較大區(qū)別，但仍需檢驗。

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線圖

兩組的累計生存率經(jīng)log-rank檢驗，χ2=12.42，P=0.0004，術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl組的累計生存率(生存3例，死亡8例，失訪2例)大于CD4+T淋巴細胞≤200個/μl組(生存1例，死亡4例)。

討 論

一、結(jié)核病合并艾滋病的概況

我國屬于結(jié)核病高負擔(dān)國家之一，結(jié)核分枝桿菌感染是艾滋病最常見的機會性感染之一，一般約占20%～50%，其死亡率大約是單純結(jié)核病的4倍[6]。結(jié)核病是HIV感染的第一位死亡原因，周林等[7]報道Mtb與HIV雙重感染患者在抗結(jié)核藥物治療期間病死率約為10%，本組骨與關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者抗結(jié)核藥物治療期間病死率為39%。HIV主要侵犯人體的CD4+T淋巴細胞，引起其數(shù)量減少和功能缺陷，使機體免疫功能低下，導(dǎo)致各種機會性感染發(fā)病率增加，因此HIV感染者外周血CD4+T淋巴細胞、全身營養(yǎng)狀態(tài)是評估疾病的預(yù)后及治療效果的主要參考指標[8]。

二、骨與關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病的手術(shù)適應(yīng)證

骨與關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病的手術(shù)適應(yīng)證目前缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。骨與關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病確定能否手術(shù)應(yīng)首先符合單純骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的手術(shù)指征：(1)骨與關(guān)節(jié)結(jié)核有明顯的死骨及大膿腫形成；(2)竇道經(jīng)久不愈者；(3)單純性骨結(jié)核髓腔內(nèi)積膿壓力過高者；(4)單純性滑膜結(jié)核經(jīng)藥物治療效果不佳，即將發(fā)展為全關(guān)節(jié)結(jié)核者；(5)脊柱結(jié)核有脊髓受壓、神經(jīng)根刺激癥狀者。

合并艾滋病時，需要同時評估患者艾滋病病情：CD4+T淋巴細胞計數(shù)一般應(yīng)>200個/μl，無危及生命的其他嚴重并發(fā)癥。若CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200個/μl，但骨與關(guān)節(jié)結(jié)核所導(dǎo)致的感染是威脅和損害患者身體的主要原因，非手術(shù)無法解除患者的主要病灶和臨床癥狀，經(jīng)規(guī)律抗結(jié)核藥物治療4周以上，骨與關(guān)節(jié)病灶經(jīng)影像學(xué)評估未得到改善且仍符合單純骨關(guān)節(jié)結(jié)核手術(shù)指征，患者存在手術(shù)意愿，應(yīng)根據(jù)具體情況，向患者及家屬充分說明接受手術(shù)治療的危險性及其可能的預(yù)后，方考慮實施手術(shù)治療。

艾滋病合并骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者術(shù)前應(yīng)進行規(guī)律抗結(jié)核藥物治療4～12周，術(shù)前積極糾正電解質(zhì)紊亂，糾正貧血及低蛋白血癥，無嚴重的全身其他部位感染，待一般情況改善、結(jié)核中毒癥狀減輕、血沉下降后可考慮手術(shù)；其次應(yīng)評估艾滋病病情是否穩(wěn)定，心、肺、肝、腎等重要臟器功能是否基本正常，預(yù)估生存期>6個月以上。

術(shù)前1周內(nèi)CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl組的生存率大于CD4+T淋巴細胞≤200個/μl組，這與劉保池等[9]的報告原則上術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200個/μl的艾滋病患者是手術(shù)禁忌證有共通之處。但也不是絕對的，本組患者中1例術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200個/μl，術(shù)后末次隨訪存活，效果較好，可能與術(shù)前為單純膝關(guān)節(jié)結(jié)核且合并癥較少，術(shù)后隨訪時間不夠長相關(guān)。

CD4+T淋巴細胞≤200/μl的患者更易合并多種機會性感染， 在HIV合并活動性結(jié)核患者中，當CD4+T淋巴細胞≤200/μl時，總體細胞免疫應(yīng)答功能嚴重受損[10]；CD4+T淋巴細胞≤200/μl是導(dǎo)致HIV與Mtb雙重感染患者死亡的主要相關(guān)危險因素之一[11]，因此在患者CD4+T≤200/μl時行手術(shù)需謹慎對待，經(jīng)積極抗病毒治療待CD4+T淋巴細胞>200個/μl后再行手術(shù)，可能會改善患者預(yù)后。但延緩手術(shù)的同時可能導(dǎo)致術(shù)后功能改善不良。

三、手術(shù)方法的選擇

1.手術(shù)目的：對于骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者，手術(shù)的主要目的為清除病灶，避免病灶及膿腫繼續(xù)侵蝕、擴散，減輕中毒癥狀，促進病變愈合，矯正畸形，功能重建。為減少手術(shù)創(chuàng)傷，應(yīng)盡量縮短手術(shù)時間。

2.術(shù)式選擇：(1)脊柱結(jié)核穩(wěn)定性尚可的患者單純行膿腫清除術(shù)；對有神經(jīng)壓迫癥狀的患者行減壓手術(shù)；骨缺損植骨選擇自體髂骨或肋骨，不用異體骨及人工骨，為減少創(chuàng)傷不做內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后臥床時間延長至2～3個月。(2)關(guān)節(jié)結(jié)核以行滑膜切除術(shù)或膿腫清除術(shù)為主。全關(guān)節(jié)結(jié)核合并嚴重關(guān)節(jié)畸形的患者行病灶清除、關(guān)節(jié)融合手術(shù)，主要采用支具外固定，極度不穩(wěn)定的膝關(guān)節(jié)患者采用創(chuàng)傷小的交叉克氏針外固定。

本研究僅為回顧性研究，患者例數(shù)偏少，存在失訪現(xiàn)象，CD4+T淋巴細胞計數(shù)對骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者術(shù)后生存期的影響尚需綜合多中心數(shù)據(jù)全盤考慮。對于有生存時間，生存結(jié)局并有截尾數(shù)據(jù)(失訪或隨訪結(jié)束仍然生存或死于其他原因)的資料，目前可能只有生存分析可以解決?？ǚ綑z驗只能考慮結(jié)局而不能同時考慮生存時間，也不能解決存在截尾數(shù)據(jù)的情況，因此也不適合應(yīng)用。本研究由于患者特殊，樣本量較少，結(jié)果有待大樣本研究進一步證實。對于累計生存率由于樣本量較少，采用具體例數(shù)表述。

綜上所述，骨關(guān)節(jié)結(jié)核合并艾滋病患者術(shù)前CD4+T淋巴細胞計數(shù)>200個/μl者，選擇手術(shù)治療可能有助于延長術(shù)后生存時間。

志謝 首都醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)郭秀花教授在本文的統(tǒng)計學(xué)方法選擇中給予了悉心幫助與指導(dǎo)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院流行病學(xué)研究室康萬里副研究員在生存分析的具體數(shù)據(jù)分析方面給予了無私幫助與支持！

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(本文編輯：范永德)

Impact of the CD4+T lymphocyte count on the post-operation survival time of the osteoarticular tuberculosis patients with HIV co-infection

ZHUHui,LIUZong-xing,QIQing-lu,RENWei,DONGWei-jie,QINShi-bing,TANGKai.

Orthopaedicsdepartmentofthe4thPeopleHospitalofDatonginShanxiProvince,Datong037008,China

LIUZong-xing,Email: 13934809169@139.com

Objective To evaluate the impact of CD4+T lymphocyte count pre-operation on the post-operation survival time of the osteoarticular tuberculosis patients with HIV co-infection. Methods From February 2005 to July 2013，18 patients with osteoarticular tuberculosis who were infected HIV simultaneously were treated surgically at the Fourth People’s Hospital of Datong City or Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University. There were 10 males and 8 females patients, with the ages ranged from 16 to 65 years (median, (36.5±10.0) years). 6 cases received focal debridement and bone graft surgery. Twelve cases received simple debridement. The operation time was 40-240 minutes with an average of 123.1 minutes. The intraoperative blood loss was 80-700 ml with an average 207.8 ml. All the patients were divided into 2 groups according to the CD4+T lymphocyte count within 1 week before surgery. The first group: CD4+T lymphocyte count was ≤200/μl in 5 cases; the second group: CD4+T lymphocyte count was >200/μl in 13 cases. The mean follow-up time for the 18 patients was 38 months (1-72 months). Kaplan-Meier survival curves was drewed by the survival time and survival rate of two grops. The postoperative cumulative survival rate analysis of the 2 groups were compared with log-rank test. Results As at the end of follow-up, 12 patients died, 2 lost, only 4 case lived. In the first group, there were 3 patients died within 3 months of postoperation, 1 died after 12 months of postoperation and 1 patient was still alive. In the second group, 1 patient died after 22 months of postoperation, 3 patients died within 24-36 months of postoperation, 4 patients died within 36-48 months of postoperation, 2 patients were lost of follow-up and 3 cases were alive. Kaplan-Meier survival curves prompted there are significant difference in cumulative survival rate between two groups (χ2=12.42,P=0.0004). The cumulative survival rate of patients in the second group was greater than that in the first group. Conclusion Patients with osteoarticular tuberculosis and AIDS co-infection whose pre-operation CD4+T lymphocyte count >200/μl treated by surgerywill have a prolonged post-operation survival time.

Tuberculosis, osteoarticular/surgery； Acquired immunodeficiency syndrome； CD4 lymphocyte count； Survival rate

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.010

037008山西省大同市第四人民醫(yī)院骨科(朱輝、劉宗興、齊青祿、任偉)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院骨科(董偉杰、秦世炳、唐愷)

劉宗興，Email：13934809169@139.com

2015-01-12)