魯潔 董方 初平 許宏 韓書婧 宋文琪

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·論著·

Xpert Mtb/RIF對兒童結(jié)核病診斷價值的Meta分析

魯潔 董方 初平 許宏 韓書婧 宋文琪

目的 評估利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(shù)(Xpert Mtb/RIF)對兒童結(jié)核病的診斷價值。方法 在數(shù)據(jù)庫中檢索建庫至2015年3月正式發(fā)表的文獻，在英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Cochrane、web of scien-ce)中檢索詞為“Xpert”、 “tuberculosis”、“child”或“children”或“pediatric”；在中文數(shù)據(jù)庫(中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫)中檢索詞為“Xpert”、“結(jié)核”、“兒童”。納入標準：公開發(fā)表的針對Xpert Mtb/RIF的診斷試驗研究；研究對象包含疑似結(jié)核病患兒；金標準為固體或液體細菌培養(yǎng)；能獲得完整的四格表數(shù)據(jù)。排除標準：非診斷試驗研究；研究對象不包含疑似結(jié)核病患兒；金標準非細菌培養(yǎng)；無法提取兒童的數(shù)據(jù)。2名研究者獨立進行資料提取。分別采用Revman 5.3和Meta-Disc 1.4統(tǒng)計軟件進行文獻質(zhì)量評價和Meta分析。結(jié)果 初次檢索得到209篇文獻。根據(jù)納入排除標準最后共納入來自7個國家的13篇文獻，文獻中共有4661例臨床樣本。數(shù)據(jù)分析表明，Xpert Mtb/RIF用于診斷兒童結(jié)核病的匯總敏感度為75%(95%CI：72%～79%)；匯總特異度為97%(95%CI：96%～97%)，SROC曲線下面積為88%。對于采用痰、胃液和鼻咽抽提物三種樣本的研究進行Meta分析，結(jié)果表明Xpert Mtb/RIF試驗檢測痰的敏感度最優(yōu)(76%)，鼻咽抽取物最差(50%)；痰和鼻咽抽取物的特異度(99%)優(yōu)于胃液(93%)。對采用了二次取樣方法的三項研究進行了Meta分析，結(jié)果表明二次取樣可顯著提高試驗的敏感度(由54%提高至71%)，且不明顯影響試驗的特異度(均為99%)。結(jié)論 Xpert Mtb/RIF對兒童結(jié)核病具有較高的診斷應用價值。

結(jié)核/診斷； 利福平； 核酸擴增技術(shù)； 抗藥性, 細菌； 兒童； Meta分析

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是一種主要通過空氣傳播的烈性傳染病，在全球引起死亡的原因中排名第七，其致病病原物為結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, Mtb)復合群，如感染的結(jié)核分枝桿菌數(shù)量多毒力強，同時人體抵抗力較低，就有可能發(fā)展成為重癥結(jié)核病[1]。兒童結(jié)核病約占全部結(jié)核病的10%，其中重癥結(jié)核病占有較大比重，病情嚴重，兒童結(jié)核病整體情況較為嚴重[2]。結(jié)核分枝桿菌的病原學檢測是結(jié)核病診斷的金標準，常規(guī)病原學檢測方法是結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和抗酸染色[3]。但在臨床應用中，抗酸染色的敏感度差，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)周期長，將這兩種方法用于排菌量少的兒童結(jié)核病患者，可能延誤診斷及治療[2]。隨著TB分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，新型檢測方法利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增技術(shù)檢測(Xpert Mtb/RIF)受到廣泛關(guān)注。Xpert Mtb/RIF以全自動半巢式實時PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，以rpoB基因為靶基因，可在2 h內(nèi)同時檢測Mtb和利福平耐藥[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2011年推薦Xpert Mtb/RIF用于MDR-TB或HIV/Mtb感染高風險人群的早期檢測，2013年進一步推薦Xpert Mtb/RIF用于兒童結(jié)核病和肺外結(jié)核的早期快速診斷[5-6]。近年來，關(guān)于Xpert Mtb/RIF對TB診斷價值的研究不斷涌現(xiàn)。本研究收集相關(guān)文獻，采用Meta分析評估Xpert Mtb/RIF檢測技術(shù)對兒童結(jié)核病的診斷價值，以期為兒童結(jié)核病的早期快速診斷提供參考。

資料和方法

一、文獻檢索

本研究在多個數(shù)據(jù)庫中檢索起止時間為建庫至2015年3月所有正式發(fā)表的科研文獻，檢索語言限定為中、英文。英文檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed、Cochrane、web of science，檢索詞包括“Xpert”、 “tuberculosis”、“child”或“children”或“pediatric”。中文檢索數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“Xpert”、“結(jié)核”、“兒童”。

二、文獻納入標準和排除標準

1. 文獻納入標準：(1)研究設計類型：公開發(fā)表的針對Xpert Mtb/RIF檢測的診斷試驗研究。(2)研究對象：研究對象包含疑似結(jié)核病的兒童。(3) 確診的金標準：固體或液體細菌培養(yǎng)。(4)數(shù)據(jù)要求：能從全文或摘要中獲得完整的四格表數(shù)據(jù)以計算敏感度和特異度。

2.文獻排除標準：(1)綜述、摘要和會議論文等非診斷試驗研究的文獻；(2)研究對象不包含疑似結(jié)核病兒童；(3)研究中未采用細菌培養(yǎng)的方法作為確診的金標準；(4)無法提取兒童的數(shù)據(jù)。

三、質(zhì)量評價及資料提取

本研究采用基于質(zhì)量評價工具QUADAS-2的Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行文獻質(zhì)量評價。由2名研究者以統(tǒng)一制定的資料獨立提取表格進行資料提取和錄入，交叉核對。提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、國家、研究對象年齡、研究期限、參考標準、樣本類型、樣本量、真陽性、假陽性、假陰性、真陰性。

四、統(tǒng)計學方法

采用Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。錄入各獨立研究的診斷試驗四格表數(shù)據(jù)(真陽性、假陽性、假陰性、真陰性)，繪制敏感度、特異度的森林圖，并采用P值和I2值評估異質(zhì)性。P>0.05，無異質(zhì)性；P≤0.05，存在異質(zhì)性。I2<25%異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%異質(zhì)性中等，均采用固定效應模型進行分析；I2>50%異質(zhì)性明顯，采用隨機效應模型進行分析。繪制匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)曲線并計算曲線下面積(area under curve, AUC)，估計診斷方法的診斷價值。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

此次研究共檢索到建庫至2015年3月發(fā)表的相關(guān)文獻209篇，其中英文文獻130篇，中文文獻79篇。經(jīng)閱讀標題和摘要，剔除重復文獻52篇(英文47篇、中文5篇)，綜述、評論等非診斷性試驗文獻127篇(英文57篇、中文70篇)。最后對其他30篇文獻進行全文閱讀，排除無法提取兒童數(shù)據(jù)的文獻10篇(英文7篇、中文3篇)，未使用固體或液體培養(yǎng)作為金標準的文獻7篇(英文文獻)。最終篩選得到13篇符合納入和排除標準的文獻進入Meta分析。

圖1 文獻納入及排除流程圖

二、納入文獻的基本特征

13篇納入文獻基本特征如表1所示。文獻中的研究對象來自7個國家：其中南非6篇，中國2篇，贊比亞、馬拉維、烏干達和意大利各1篇，

來自坦桑尼亞和烏干達兩個國家的1篇。共納入4661例臨床樣本，樣本類型包括痰、胃液、細針穿刺物、活檢組織、胸腔積液、胃液、膿液、腦脊液、尿、支氣管灌洗液和鼻咽抽取物。

三、納入文獻的質(zhì)量評價

采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件對13篇納入文獻進行文獻質(zhì)量評價，結(jié)果如圖2所示。在偏倚風險方面，有1篇(7.9%)文獻未明確提及是否納入連續(xù)病例，有4篇(30.8%)文獻未明確提出采用盲法，3篇(23.1%)文獻未明確Xpert與金標準的診斷間隔。在臨床適用性方面，有2篇(15.4%)文獻納入的病例非疑似結(jié)核病的兒童，其在患者選擇方面的臨床適用性不明確。

四、Xpert Mtb/RIF檢測對兒童結(jié)核病診斷價值的分析

從納入文獻中提取診斷實驗四格表數(shù)據(jù)(表2)，用Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。各個研究間異質(zhì)性檢驗I2>50%(敏感度I2=68.7%，特異度I2=96.0%，P<0.05)，提示研究間存在異質(zhì)性，均采用隨機效應模型進行Meta分析。通過分析得到，Xpert Mtb/RIF用于診斷兒童結(jié)核病的匯總敏感度為75%(95%CI：72%～79%)(圖3)，匯總特異度為97%(95%CI：96%～97%)(圖4)，SROC曲線下面積(AUC)為88%(圖5)，Xpert Mtb/RIF對兒童結(jié)核病診斷價值較高。

表1 納入13篇文獻的基本特征

表2 納入13篇文獻的診斷試驗四格表數(shù)據(jù)

圖2 納入文獻的質(zhì)量評價圖

圖5 Xpert Mtb/RIF用于診斷兒童結(jié)核病的SROC曲線

五、不同類型樣本的診斷效能比較

納入研究的樣本涉及痰、胃液、鼻咽抽取物、支氣管灌洗液等多種類型，只有痰、胃液和鼻咽抽取物能夠從2個或2個以上研究中提取完整的四格表數(shù)據(jù)。用Meta-Disc 1.4軟件分別對這三種類型樣本的診斷效能進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗I2>50%(P<0.05)，提示研究間存在異質(zhì)性，均采用隨機效

應模型進行Meta分析。結(jié)果表明，Xpert Mtb/RIF對痰、胃液和鼻咽抽取物的匯總檢測敏感度分別為76%(95%CI：71%～81%)、68%(95%CI：55%～79%)和50%(95%CI：40%～59%)，匯總特異度分別為99%(95%CI：98%～99%)、93%(95%CI：91%～95%)、99%(95%CI：97%～99%)(圖6)。結(jié)果表明，Xpert Mtb/RIF檢測痰的敏感度最優(yōu)，胃液次之，鼻咽抽取物最差；痰和鼻咽抽取物的特異度優(yōu)于胃液。

六、兩次取樣結(jié)果與一次取樣結(jié)果的診斷效能比較

在納入的研究中，有三項采用了二次取樣的方法，將這三項提取診斷實驗四格表數(shù)據(jù)，用Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析。結(jié)果表明，各個研究間異質(zhì)性檢驗P>0.05，提示研究間不存在異質(zhì)性，通過敏感度和特異度可直接判斷方法的效能。結(jié)果表明，一次取樣檢測的匯總敏感度為54%(95%CI：47%～62%)，匯總特異度為99%(95%CI：99%～100%)(圖6)；二次取樣檢測的匯總敏感度為71%(95%CI：64%～77%)，匯總特異度為99%(95%CI：98%～99%)(圖7)。二次取樣可顯著提高試驗的敏感度，且不明顯影響試驗的特異度，二次取樣可顯著提高Xpert Mtb/RIF試驗的診斷效能。

圖6 Xpert Mtb/RIF對痰(A)、胃液(B)、鼻咽抽取物(C)的檢測敏感度和特異度

圖7 一次取樣(A)和兩次取樣(B)的敏感度和特異度

討 論

1. 兒童結(jié)核病早期快速診斷的重要性：兒童結(jié)核病不僅反映了結(jié)核病的近期傳播，還可預測遠期疫情，而目前兒童結(jié)核病整體情況較為嚴重[20-21]。2000年，中國第四次全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查顯示，中國近1/2人口感染結(jié)核分枝桿菌，其中兒童約占1/5[22]。此外，兒童結(jié)核病的發(fā)病率也呈上升趨勢，據(jù)中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心統(tǒng)計，全國登記的0～14歲新涂陽肺結(jié)核患者為31 358例，且1996至2004年較1992至1995年明顯增多[23]。但是在結(jié)核病疫情日常監(jiān)測中，調(diào)查和監(jiān)測的對象都為15歲及以上人口，這其中最主要的原因就是兒童結(jié)核病快速診斷存在著很大的困難[24]。兒童結(jié)核病快速診斷的困難不僅對結(jié)核病疫情日常監(jiān)測造成影響，也是兒科臨床工作中的一大挑戰(zhàn)，其主要原因在于現(xiàn)有的病原學檢測金標準敏感度和時效性差。

2. Xpert Mtb/RIF試驗在結(jié)核病診斷中的優(yōu)越性：Xpert Mtb/RIF試驗是結(jié)核病的新型分子診斷技術(shù)，以全自動半巢式實時定量PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，可在2 h之內(nèi)獲得檢測結(jié)果[4]。Xpert Mtb/RIF試驗的手工操作非常簡單，只需對臨床樣本進行簡單處理，之后可由GeneXpert儀器自動提取核酸并進行PCR擴增[25]。目前，Xpert Mtb/RIF試驗已在成人結(jié)核病的臨床診斷中廣泛使用。Meta分析研究證實，Xpert Mtb/RIF對肺結(jié)核診斷的敏感度和特異度分別為90%(95%CI：89%～91%)和98%(95%CI： 98%～99%)[26]，對肺外結(jié)核診斷的敏感度和特異度分別為78%(95%CI： 75%～81%)和99%(95%CI：99%～100%)[27]。

3. Xpert Mtb/RIF試驗對兒童結(jié)核病的診斷價值：本研究用Meta 分析方法來研究Xpert Mtb/RIF試驗對兒童結(jié)核病的診斷價值，以期為其應用于臨床提供循證醫(yī)學方面的證據(jù)。本研究通過系統(tǒng)檢索，根據(jù)納入排除標準納入了已發(fā)表的13篇文章，共計4661例臨床樣本，采用SROC法對納入研究進行了綜合分析。SROC法是目前診斷性試驗綜合評價的常用Meta分析方法，該方法通過擬合SROC曲線綜合評價診斷性試驗的準確性，考慮了納入評價的異質(zhì)性對診斷性試驗效能評價的影響[28]。SROC曲線橫軸表示假陽性率(1-特異度)，縱軸表示真陽性率(敏感度)，它是評價診斷試驗方法的一種全面、準確、有效的方法，曲線下面積反應診斷試驗價值的大小，面積越大，越接近100%，診斷真實度越高；越接近50%，診斷真實度越低；當?shù)扔?0%時，則無診斷價值。本研究Xpert Mtb/RIF診斷兒童結(jié)核病的SROC AUC為88%，說明其診斷價值較高。

4. 不同樣本類型和取樣方法對Xpert Mtb/RIF試驗診斷效能的影響：臨床樣本的類型可能會對檢測效能產(chǎn)生影響，因此本研究對痰、胃液和鼻咽抽取物三種樣本的診斷效能進行了Meta分析。結(jié)果表明，Xpert Mtb/RIF試驗檢測痰的敏感度最優(yōu)，胃液次之，鼻咽抽取物最差；痰和鼻咽抽取物的特異度優(yōu)于胃液。但由于納入的研究數(shù)量較少，且研究間存在異質(zhì)性，這一結(jié)果尚待進一步研究予以明確。此外，本研究對采用了二次取樣方法的三項研究進行了Meta分析。結(jié)果表明，二次取樣可顯著提高試驗的敏感度，且不明顯影響試驗的特異度。由于納入此項Meta分析的研究僅有三項，這一結(jié)果尚待進一步研究予以明確。本研究的不足之處在于：①文獻異質(zhì)性較強，可能的影響因素包括不同類型樣本、不同人群的樣本、固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)之間存在一定差異等；②僅納入中英文發(fā)表的文獻，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究肯定了Xpert Mtb/RIF試驗對兒童結(jié)核病的診斷價值，臨床上還需要開展更多的診斷試驗研究來驗證Xpert Mtb/RIF試驗對兒童結(jié)核病的診斷價值。

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(本文編輯：范永德)

Diagnosis value of Xpert Mtb/RIF assay for tuberculosis in children: a meta-analysis

LUJie,DONGFang,CHUPing,XUHong,HANShun-jing,SONGWen-qi.

BeijingKeyLaboratoryforPediatricDiseasesofOtolaryngology,HeadandNeckSurgery,BeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China

SONGWen-qi,E-mail:songwenqi1218@163.com

Objective To evaluate the diagnosis value of Xpert Mtb/RIF assay for childhood tuberculosis. Methods We searched literatures in 6 databases (3 in English and 3 in Chinese) from establishment till now, using Xpert, tuberculosis, child or children or pediatric as search terms. Inclusion criteria were: published diagnostic test study on Xpert Mtb/RIF, participants including children with suspected tuberculosis, using solid culture and/or liquid culture as reference standard, complete diagnostic data available. Exclusion criteria were: not diagnostic test study, participants not including children with suspected tuberculosis, not using solid culture or liquid culture as reference standard, complete diagnostic data of children unavailable. Two researchers extracted the data independently. Quality evaluation and meta-analysis were performed using Revman 5.3 and Meta-Disc 1.4 software, respectively. Results Thirteen studies and 4661 clinical samples from seven countries were included in this study. Data analysis showed that the pooled sensitivity and specificity for Xpert Mtb/RIF for the diagnosis of childhood tuberculosis were 75% (95%CI: 72%-79%) and 97% (95%CI: 96%-97%), respectively, and the AUC of SROC was 88%. Meta-analysis on Xpert Mtb/RIF for the diagnosis of childhood tuberculosis in sputum, gastric lavage aspirate (GLA) and nasopharyngeal specimen (NPS) revealed that, the sensitivity in sputum was the best (76%) and that in NPS was the worst (50%), and the specificities in sputum and NPS (99%) were better than that in GLA (93%). Meta-analysis on Xpert Mtb/RIF for the diagnosis of childhood tuberculosis using two paired samples revealed that, using two sample can increase the sensitivity of the assay without influencing the specificity. Conclusion Xpert Mtb/RIF assay plays a valuable role in the diagnosis of childhood tuberculosis．

Tuberculosis/diagnosis； Rifampin； Nucleic acid amplification techniques； Drug resistance, bacterial； Child； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.004

國家自然科學基金(81401739)；北京市優(yōu)秀人才青年骨干個人項目(2014000021469G242)

100045首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所兒童耳鼻喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室(魯潔、初平、韓書婧)，檢驗中心(董方、許宏、宋文琪)

宋文琪，Email: songwenqi1218@163.com

2015-04-22)