王忠東 張華強 任志盛 孫海燕 吳潔 薛白 陳曉光
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·論著·
2012年青島市結(jié)核病耐藥性監(jiān)測分析
王忠東 張華強 任志盛 孫海燕 吳潔 薛白 陳曉光
目的 全面了解青島市耐藥結(jié)核病流行現(xiàn)狀和特點, 為制定和完善防控措施提供依據(jù)。方法 2012年1月1日至2012年12月31日,依據(jù)WHO和 國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(IUATLD)結(jié)核病耐藥監(jiān)測指南,收集青島市2012年連續(xù)新發(fā)涂陽肺結(jié)核患者938例和同期新登記的復治涂陽肺結(jié)核患者42例,對成功分離的980例結(jié)核分枝桿菌菌株,采用比例法對利福平(R)、異煙肼(H)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E) 等4種藥物進行藥物敏感性試驗。采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計學分析,率的比較采用卡方檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果 2012年青島市新發(fā)涂陽肺結(jié)核患者與復治涂陽肺結(jié)核患者的總耐藥率為22.45%(220/980),初治患者耐藥率為21.75%(204/938), 復治患者耐藥率為38.10%(16/42);總耐多藥率為4.69%(46/980),初治患者耐多藥率為4.05%(38/938),復治患者耐多藥率為19.05%(8/42),復治患者耐多藥率明顯高于初治患者耐多藥率(χ2=20.21,P<0.01)。結(jié)論 青島市耐藥疫情仍然較重, 面臨耐多藥結(jié)核病的挑戰(zhàn), 結(jié)核病耐藥譜呈多態(tài)性和復雜性, 需采取更全面、更積極的干預措施遏制耐藥結(jié)核病疫情。
結(jié)核, 肺; 結(jié)核分枝桿菌; 抗藥性, 細菌; 青島市
近幾年,由于結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的增多,使結(jié)核病再次成為一個威脅全球的傳染病;耐藥結(jié)核病的流行已經(jīng)成為當前我國結(jié)核病控制工作面臨的一個嚴峻挑戰(zhàn)[1-2]。青島市自1992年成立結(jié)核病防治機構(gòu)以來,未進行過系統(tǒng)全面的結(jié)核病耐藥情況監(jiān)測,加強耐藥監(jiān)測及制定緊急預防措施已刻不容緩。為了全面了解青島市結(jié)核病耐藥性流行現(xiàn)狀,指導制定合理有效的防控對策,現(xiàn)將青島市結(jié)核病耐藥性監(jiān)測結(jié)果分析如下。
一、研究對象的來源
1.患者的選取和納入:參照WHO和國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(The International Union Against Tuberculosis and Lung Disease,IUATLD)結(jié)核病耐藥監(jiān)測指南[3]將青島市所轄7區(qū)5市所有6個結(jié)核病診療點全部作為監(jiān)測點,6個診療點分布在青島市7區(qū)和所轄平度市、萊西市、膠南市、膠州市、即墨市。2012年1月1日至2012年12月31日,青島市一年連續(xù)新登記的全部涂陽肺結(jié)核患者共計1024例,收集所有患者的痰標本、培養(yǎng)分離菌株,痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性1006例,培養(yǎng)陽性率為98.24%(1006/1024),實驗室的污染率為0.00%,涂陽培養(yǎng)陰性18例(占1.76%),均低于國家標準實驗室的污染率(<5%)和涂陽培養(yǎng)陰性率(<10%)的標準[4]。
納入標準:初治涂陽肺結(jié)核患者指既往未用過或試用過抗結(jié)核藥物治療的患者;應用抗結(jié)核藥物治療<1 個月的涂陽肺結(jié)核患者。復治涂陽肺結(jié)核患者指使用抗結(jié)核藥物治療≥1 個月的患者。根據(jù)知情同意的原則,連續(xù)納入調(diào)查,不跳選、不漏選。
2.研究對象的一般情況:對1006例培養(yǎng)陽性的分枝桿菌進行菌群鑒定實驗,其中結(jié)核分枝桿菌復合群(MTBC)986例,占98.01%;非結(jié)核分枝桿菌(NTM)20例,占1.99%,未發(fā)現(xiàn)牛結(jié)核分枝桿菌等其他類型的分枝桿菌。對986例MTBC進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”),除各種資料缺失、培養(yǎng)未能生長或丟失等6例外,最終獲得完整資料的患者980例。其中初治938 例,復治42例;男748例,女232例,男∶女=3.2∶1;年齡范圍為6~85歲,平均年齡(47.9±18.5)歲。56.5%(554/980例)的患者為農(nóng)業(yè)人口。
二、實驗方法
1.涂片、培養(yǎng)和菌種鑒定:按照中國防癆協(xié)會 《結(jié)核菌診斷實驗室檢驗規(guī)程》 進行[5]。
2.藥敏試驗:采用 WHO和IUATLD 《結(jié)核病耐藥檢測指南》推薦的比例法對 4 種抗結(jié)核藥物異煙肼(H)、鏈霉素(S)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)進行藥敏試驗檢測。
三、質(zhì)量控制
經(jīng)統(tǒng)一培訓,各點負責采集納入患者的基本資料和痰標本;痰涂片鏡檢和分枝桿菌分離培養(yǎng)檢查中涉及的實驗耗材、試劑由山東省結(jié)核參比實驗室統(tǒng)一提供;培養(yǎng)陽性的菌株送山東出入境檢驗檢疫局結(jié)核病區(qū)域?qū)嶒炇易鏊幟粼囼灪途N鑒定。青島市疾病預防控制中心負責調(diào)查期間的工作協(xié)調(diào)和質(zhì)量控制。每批藥敏試驗均用結(jié)核分枝桿菌標準株(H37Rv 敏感株)作為質(zhì)量控制對照。
四、數(shù)據(jù)分析
使用EpiData 3.2建立調(diào)查數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計學分析。率的比較采用卡方檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
一、兩組患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對不同藥物的耐藥情況
本次納入監(jiān)測的結(jié)核分枝桿菌復合群980例臨床分離菌株中,對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E) 和鏈霉素(S)4種藥物均敏感的菌株有760例,占77.55%(760/980);耐藥菌株220例,總耐藥率22.45%(220/980),其中初治患者耐藥率21.75%(204/938),復治患者耐藥率38.10%(16/42)。938例初治患者菌株中,耐藥菌株204例,初治患者耐藥率為21.75%;耐藥順位:H 12.37%、S 8.10%、R 7.46%、E 3.41%。在42例復治患者菌株中,耐藥菌株16例,復治患者耐藥率為38.10%;耐藥順位:H 33.33%、S 23.81%、R 19.05%、E 4.76%。見表1。
二、兩組患者結(jié)核分枝桿菌菌株的耐多藥情況
980例結(jié)核分枝桿菌菌株中耐多藥菌株有46例,總耐多藥率為4.69%。其中初治患者耐多藥菌株38例,初治患者耐多藥率為4.05%(38/938);復治患者耐多藥菌株8例,復治患者耐多藥率為19.05%(8/42),復治患者耐多藥率明顯高于初治患者耐多藥率,二者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=20.21,P<0.01)。
三、兩組患者結(jié)核分枝桿菌對不同抗結(jié)核藥物的耐藥譜
通過整理得到調(diào)查菌株對4種藥物的耐藥譜。
表1 初、復治患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對不同藥物的耐藥率
表2 不同耐藥類型在兩組患者中的分布情況
共計有11種耐藥譜型, 包括: 單耐藥4種、多耐藥3種、耐多藥4種。單耐藥中以H(5.51%)和S(4.29%)耐藥為主; 多耐藥中以同時對H和S耐藥最常見, 達到2.86%; H+R在耐多藥耐藥譜中出現(xiàn)頻率最高, 達到2.24%。(表2)
本研究以涂陽肺結(jié)核患者總耐藥率、初治患者耐藥率、復治患者耐藥率、總耐多藥率、初治患者耐多藥率、復治患者耐多藥率為耐藥結(jié)核病疫情的指標,對青島市耐藥基線調(diào)查結(jié)果與山東省和全國的耐藥調(diào)查結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示,青島市結(jié)核分枝桿菌總耐藥率為22.45%.耐多藥率為4.69%,顯著低于全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年)的結(jié)果[6],也低于山東省部分地市曾經(jīng)的報告[7],初治患者耐藥率和耐多藥率在國內(nèi)處于較低水平。復治患者耐藥率和耐多藥率處于中低水平,青島市總耐藥率、總耐多藥率與山東省總耐藥率(23.40%)和總耐多藥率(5.90%)比較,差異均無統(tǒng)計學意義(χ2值分別為1.46、0.91,P值均>0.05)。青島市總耐藥率(22.45%)與全國總耐藥率(37.80%)比較,二者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=28.80,P<0.01)。青島市總耐多藥率(4.69%)與全國總耐多藥率(8.32%)比較,二者差異同樣有統(tǒng)計學意義(χ2=11.91,P<0.01)。由此可見,通過現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的實施和不斷發(fā)展,青島市近幾年結(jié)核病防控工作取得了一定的成效,但是仍面臨著耐藥及耐多藥的巨大挑戰(zhàn)。
復治患者耐藥率的高低間接反映一個地區(qū)結(jié)核病控制規(guī)劃的實施情況[8]。本次監(jiān)測中復治患者的總耐藥率、耐多藥率、每種藥物的耐藥率方面均明顯高于初治患者,說明青島市在耐藥結(jié)核病的預防和控制方面仍然存在不足。因此,應加強涂陽肺結(jié)核治療管理,規(guī)范治療、提高治愈率,以減少獲得性耐藥慢性排菌者的發(fā)生、預防耐藥的產(chǎn)生。應嚴格執(zhí)行DOTS,在治療過程中有條件的地區(qū)應對高危人群進行藥敏試驗,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整治療方案,從而降低耐藥率。采用個體化療方案積極治愈多耐藥結(jié)核病。
本次監(jiān)測中,總的耐藥順位基本上為H>S>R>E,這一結(jié)果與2007年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告一致,也與山東省報道的一致。本研究初治患者耐藥和復治患者耐藥頻率最高的藥物均是H,H耐藥率明顯高于其他藥,H是抗結(jié)核治療中非常重要的一線藥物,一旦產(chǎn)生耐藥,常常給治療帶來很大困難。鏈霉素耐藥率低于全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告結(jié)果,乙胺丁醇耐藥率高于全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告結(jié)果,產(chǎn)生這種結(jié)果可能原因:異煙肼高耐藥水平可能與近些年來結(jié)核病的治療以異煙肼為主的短程化療廣泛應用有關。乙胺丁醇耐藥率高和鏈霉素耐藥率的降低與肺結(jié)核診斷和治療指南推薦方案乙胺丁醇可以代替鏈霉素有關。因此,本調(diào)查結(jié)果提示:我市目前有必要對結(jié)核病患者治療前進行藥敏試驗,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果制訂合理的化療方案,將有利于提高結(jié)核病治療效果、減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生。在制訂耐藥結(jié)核病治療方案選擇鏈霉素、異煙肼時,應遵循國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會對耐藥結(jié)核病的治療指南[7],根據(jù)耐藥結(jié)核病患者的耐藥情況、治療史等進行綜合考慮,采用綜合性治療策略及個體化治療方案。同時亦有必要對復治患者的治療方案重新評估,選用敏感的藥物組成新的化療方案。
復治患者耐多藥率的高低間接反映一個地區(qū)結(jié)核病控制規(guī)劃的實施情況[9]。本次監(jiān)測耐多藥率4.69%,其中初治患者耐多藥率4.05%,復治患者耐多藥率19.05%,顯示青島市獲得性耐多藥率低于全國和山東省平均水平。初治及復治耐多藥均以耐H+R、H+R+E組合所占比例最高,耐H+R+S+E組合最低,提示以H+R、H+R+E為主的化療方案應用過度。這一結(jié)果說明,部分耐多藥結(jié)核病患者病情未得到及時有效控制及徹底治療,長期排菌,正成為耐藥結(jié)核病重要傳染源;因此,應該在全市范圍內(nèi)加強結(jié)核病的規(guī)范治療,特別是在一些基層醫(yī)院,亟需提高臨床醫(yī)師對抗結(jié)核治療的技術(shù)水平,減少因不規(guī)則用藥而導致的耐多藥結(jié)核病的產(chǎn)生。同時應提高各級結(jié)核病實驗室的監(jiān)測能力,全面開展耐多藥結(jié)核病的免費篩查工作,早期發(fā)現(xiàn)耐多藥結(jié)核病患者;爭取優(yōu)惠政策,開展耐多藥結(jié)核病的免費治療,降低耐多藥結(jié)核病的流行。
[1] 王勝芬, 趙冰, 宋媛媛,等. 我國耐藥結(jié)核病的危險因素——2007年全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查資料分析. 中國防癆雜志, 2013,35(4): 221-226.
[2] 鐘球,尹建軍,錢明,等.廣東省結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查研究.中國防癆雜志,2011,33(7):393-399.
[3] World Health Organization.Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2003:320.
[4] 王黎霞.分枝桿菌分離培養(yǎng)標準化操作程序及質(zhì)量保證手冊. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:30-35.
[5] 中國防癆協(xié)會基礎專業(yè)委員會.結(jié)核病診斷技術(shù)培訓教程.北京:中國教育文化出版社, 2014:24-54.
[6] Zhao Y, Xu S,Wang L, et al. National survey of drug-resis-tant tuberculosis in China. N Engl J Med, 2012, 366(23):2161-2170.
[7] 王海英,王燕,于春寶,等.2004—2007年山東省部分結(jié)核分枝桿菌耐藥情況檢測分析 .預防醫(yī)學論壇,2008,14(12):1075-1076.
[8] Wang L,Liu J, Chin DP.Progress in tuberculosis control and the evolving public—health system in China.Lancet,2007,369(9562):691-696.
[9] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2013:361.
(本文編輯:王然 薛愛華)
Analysis of tuberculosis drug resistance in Qingdao
WANGZhong-dong,ZHANGHua-qiang,RENZhi-sheng,SUNHai-yan,WUJie,XUEBai,CHENXiao-guang.
TuberculosisControlDepartmentofQingdaoMunicipalCenterforDiseaseControlandPrevention,Qingdao266033,China
WANGZhong-dong,Email:stdyq@163.com
Objective To understand the epidemic situation and characteristic of drug resistant tuberculosis (DR-TB) in Qingdao and to provide scientific evidence for the development and improvement of TB control strategies. Methods According to the anti-TB drug resistance guidelines issued by WHO/IUALD, 938 new smear positive cases and 42 new registered retreatment smear positive cases in 2012 were included in the surveillance. A total of 980 strains ofMycobacteriumtuberculosiswere isolated and proportion method were applied in drug susceptibility test (DST) for rifampicin (R), isoniazid (H), streptomycin (S) and ethambutol (E)., chi-square was used for frequencies comparison. Statistical analyses were performed using SPSS (Statistical Package for Social Sciences, USA), version 18.0.P<0.05 was considered statistically significant. Results The overall drug resistance rate was 22.45% (220/980), 21.75% (204/938) and 38.10% (16/42)for initial and acquired drug resistance respectively. The total multidrug resistance (MDR) rate was 4.69% (46/980), 4.05% (38/938) and 19.05% (8/42) respectively for initial and acquired multidrug resistance.The rate of acquired multidrug resistance was significantly higher than initial multidrug resistance (χ2=20.21,P<0.01). Conclusion The TB burden especially MDR-TB is still very serious in Qingdao. TB drug resistance spectrum is diversity and complexity, we need to adopt more comprehensive, more active intervention measures to curb the epidemic of drug-resistant tuberculosis.
Tuberculosis, pulmonary;Mycobacteriumtuberculosis; Drug resistance, bacterial; Qingdao city
10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.013
青島市民生科技計劃項目[11-2-3-3-(7)-nsh]
266033 青島市疾病預防控制中心結(jié)核病防治科
王忠東,Email:stdyq@163.com
2015-05-03)