劉憲勇，劉世軍，孫克明，張 敏，畢文超，王 巖（武警山東總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南 250014）

口服給藥方便、無(wú)痛苦、患者依從性好，是最常用的給藥方式，超過(guò)半數(shù)的藥物制劑是口服給藥[1]。常用的口服制劑多為片劑、膠囊、丸劑，均需咀嚼或吞咽進(jìn)入消化道被吸收后才能起效，給吞咽困難的患者帶來(lái)了諸多麻煩。尤其是兒童用藥，由于其口感、吞咽困難，致使兒童口服藥多為液體制劑[2]。有關(guān)研究顯示，在參與調(diào)查的1576例患者中有26%的患者表示口服藥存在不方便的情況[3]。而口腔膜劑可很好地解決這類問(wèn)題[4]。雖然口腔膜劑最初多用于局部抗菌和鎮(zhèn)痛，但是隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，這種給藥方式正越來(lái)越多地運(yùn)用于各類藥物，并且在全身用藥方面也取得了顯著效果。現(xiàn)在膜劑已用于治療多種疾病，如咽喉不適、抗組胺、哮喘、胃腸功能紊亂、止嘔、鎮(zhèn)痛和復(fù)合維生素給藥以及輔助睡眠等領(lǐng)域。口腔膜劑的發(fā)展借鑒了口腔片劑的部分原理和技術(shù)，已從傳統(tǒng)速釋給藥方式發(fā)展出控釋給藥、大分子藥物給藥等多種方式。近年隨著高分子成膜材料的發(fā)展以及制劑工業(yè)技術(shù)的提高，口腔膜劑的工藝與制造水平也在不斷提高，越來(lái)越多的藥品制備成口腔膜劑推向市場(chǎng)[5]。筆者以“口腔膜劑”“口腔速溶膜”“Fast dissolving film”“Oral strip”或“Oral films”等組合作為關(guān)鍵詞，檢索1990－2014年中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、SpringerLink、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于口腔膜劑的材料、制備、評(píng)價(jià)方法等的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)口腔膜劑的應(yīng)用、性能評(píng)價(jià)和上市品種進(jìn)行分析、歸納、整理，旨在為新劑型開發(fā)提供依據(jù)和參考。結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)113篇，其中有效文獻(xiàn)32篇，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 口腔膜劑概述

1.1 口腔膜劑的特點(diǎn)

膜劑系指藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用[2010年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄℃M]?？谇荒┚哂惺褂梅奖?，口腔內(nèi)迅速溶解、釋放；劑量準(zhǔn)確，分割方便；形態(tài)可選擇性強(qiáng)，適用于不同人群；通過(guò)黏膜直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，避免首關(guān)效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)。在近年大分子透黏膜給藥研究中，鼻腔黏膜給藥是研究熱點(diǎn)，但鼻腔黏膜纖毛細(xì)胞損傷后無(wú)法再生，且給藥部位不易于患者接受；而口腔黏膜修復(fù)能力強(qiáng)，且給藥簡(jiǎn)單，甚至無(wú)需用水送服，都是明顯的優(yōu)勢(shì)。但口腔膜劑因其自身的特點(diǎn)也給制劑研發(fā)帶來(lái)了一定的局限性，如體積小、質(zhì)量輕、限制了荷載的藥量；易引濕、制劑本身較柔軟，導(dǎo)致包裝要求高；同時(shí)對(duì)掩味要求也較高。

1.2 口腔膜劑分類

口腔膜劑一般制備成薄片狀，放置在舌下、頰部或口腔其他部位。給藥后經(jīng)唾液潤(rùn)濕并黏附在給藥部位，膜溶解或分散同時(shí)釋放藥物。其大致可分為速溶膜、黏膜黏附溶蝕膜、黏膜的黏附控釋膜[6]。不同種類口腔膜劑的特性見表1。

表1 不同種類口腔膜劑的特性

2 口腔膜劑的組成

為了滿足口腔膜劑獨(dú)特的給藥方式，其處方中除藥用活性成分外，還包括用于成型、促進(jìn)或控制釋放和掩味等成分，某些透過(guò)口腔黏膜吸收的制劑還需添加促進(jìn)滲透的成分[7]。

2.1 藥物活性成分

口腔膜劑體積較小，決定了其載藥量不大，一般藥物活性成分占整個(gè)制劑的5%～30%[8]?；钚猿煞中枰c其他輔料溶解混勻或粉碎后分散均勻，進(jìn)而制備成膜劑。對(duì)于口感較苦的藥物，需先通過(guò)添加甜味劑或包合等掩味步驟[9]后，再與其他成分混勻后進(jìn)行制備。

2.2 成膜材料

成膜材料可作用于黏膜，并黏附于用藥部位，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，應(yīng)具有無(wú)毒和良好的生物相容性；同時(shí)，與藥物活性成分應(yīng)能方便混合，且給藥后易于釋出?，F(xiàn)在常用的成膜材料有天然材料，如果膠、瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠等；合成材料，如羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素等纖維素衍生物，聚乙烯醇、卡波姆等乙烯類高分子聚合物等。

2.2.1 可用于成膜的天然材料 天然黏附材料具有生物相容性好、毒性低和生物可降解等優(yōu)點(diǎn)，主要有:①殼多糖和脫乙酰殼多糖。其分子中的氨基、羥基可與黏膜層形成氫鍵，有效滲透至黏膜層，與黏膜層產(chǎn)生電荷效應(yīng)，產(chǎn)生黏附性。②透明質(zhì)酸。其是一種氨基雜多糖，與黏蛋白有一定的黏附性。③明膠。其是動(dòng)物膠原蛋白水解產(chǎn)物，生物耐受性與生物降解性好，分子中有眾多氨基、羥基，可與黏蛋白的糖基側(cè)鏈結(jié)合。④生物凝集素類結(jié)合物。其通過(guò)“受體-配體”柔和作用與黏膜表皮細(xì)胞的黏蛋白側(cè)鏈糖基發(fā)生特異性結(jié)合，產(chǎn)生生物黏附作用[10]。

2.2.2 可用于成膜的合成材料 合成材料成本較低，有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用十分廣泛。主要有:①卡波姆。其分子中的羧基、羥基和表面活性物質(zhì)與黏蛋白形成物理性纏結(jié)后，與黏蛋白側(cè)鏈糖基形成氫鍵，產(chǎn)生較強(qiáng)的黏液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)黏附時(shí)間。②聚乙烯醇。由相對(duì)分子質(zhì)量決定黏性的強(qiáng)弱，相對(duì)分子質(zhì)量越高黏性越強(qiáng)。③聚乙二醇。其相對(duì)分子質(zhì)量大于100000，黏度極高。④衍生物類。包括纖維素衍生物和其他天然材料的衍生產(chǎn)物，如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、脫乙酰殼聚糖衍生物和硫化聚合物。其主要通過(guò)與黏蛋白糖基形成氫鍵、范德華力和疏水鍵或通過(guò)半胱氨酸與黏膜蛋白半胱氨酸豐富的亞基形成特異性結(jié)合而產(chǎn)生黏性[10]。

為了得到黏附和釋藥性能均較理想的成膜材料，常常需要混合使用幾種不同的聚合物和適當(dāng)?shù)奶砑觿?/p>

2.3 增塑劑

為了增加膜的韌性、降低脆性，某些制劑處方中需添加增塑劑。增塑劑的選擇需根據(jù)其與成膜材料的相容性和膜劑的制備方法來(lái)考慮。常用的增塑劑有乙醇、丙二醇、低分子質(zhì)量聚乙二醇和鄰苯二甲酯類等[11]。通常，增塑劑的用量≤20%即可有效防止膜干燥后出現(xiàn)開裂、起皺等現(xiàn)象[12]。在進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)，還需考慮增塑劑的加入對(duì)藥物釋放和膜的玻璃化溫度的影響。不同成膜材料對(duì)增塑劑的效果也具有選擇性，如纖維素親水性衍生物作為成膜材料對(duì)含有羥基的增塑劑如聚乙二醇十分敏感，而聚乙烯醇作為成膜材料比較適合采用丙三醇作為增塑劑[13-14]。

2.4 甜味劑

口腔是味覺(jué)感受器官，而口腔膜劑的使用特點(diǎn)決定了其對(duì)味覺(jué)的要求要遠(yuǎn)高于其他劑型?？诟休^苦的藥物，必須添加甜味劑來(lái)矯正味道后才適用于口腔膜劑。甜味劑分為天然和合成兩種，天然的甜味劑包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、淀粉糖、甜菊糖和乳糖等；人工合成的甜味劑包括糖精鈉、甜蜜素、安賽蜜、阿斯巴甜、阿力甜和三氯蔗糖等。合成類甜味劑因不引起血糖波動(dòng)，是糖尿病患者用藥的首選；尤其三氯蔗糖甜度是蔗糖的500倍，甜味特征曲線幾乎與蔗糖重疊，無(wú)任何異味或苦澀味，我國(guó)和美國(guó)均已批準(zhǔn)將其作為食品添加劑。

2.5 穩(wěn)定劑和增稠劑

大多數(shù)口腔膜劑在制備時(shí)都需先將藥物活性成分和輔料配制成溶液或混懸液。為了使藥物活性成分溶解或混懸后保持均勻，需加入穩(wěn)定劑或增稠劑。常用的穩(wěn)定劑和增稠劑有西黃蓍膠、果膠、纖維素衍生物等，一般用量≤5%[15]。

2.6 其他常用添加劑

根據(jù)口腔膜劑的使用特點(diǎn)，為了提高患者的用藥依從性，制備膜劑的過(guò)程中經(jīng)常需加入染色劑（用量≤1%）、調(diào)味劑（用量≤10%）和一些刺激唾液分泌的物質(zhì)（用量2%～6%），如采用二氧化鈦來(lái)掩蓋某些不溶性藥物活性成分或輔料的顏色[16]。不同人群對(duì)口味的喜好不同，故根據(jù)不同適應(yīng)證、不同年齡段的患者選用不同的調(diào)味劑[17]也是現(xiàn)在常用的做法。

3 口腔膜劑的包裝

口腔膜劑通常比較柔軟、強(qiáng)度不高，為了便于運(yùn)輸、貯存和使用，包裝應(yīng)有足夠的強(qiáng)度、厚度，應(yīng)能隔絕空氣和水蒸氣，密封性好，以保證藥物的穩(wěn)定性。目前上市的品種中主要有兩種包裝方式:鋁塑袋和硬盒包裝。其中鋁塑袋包裝更為常見。鋁塑袋包裝多為單劑量單獨(dú)包裝，保證了每劑膜劑單獨(dú)密封，隔絕了空氣和水蒸氣，確保了藥品質(zhì)量[18]。硬盒包裝多為多劑量包裝，可保護(hù)膜劑免受外力擠壓而發(fā)生形變、斷裂，能提供更好的保護(hù)，但開封使用后無(wú)法完全密封，會(huì)影響剩余藥劑的穩(wěn)定性。國(guó)外有研發(fā)上市單片藥板包裝的形式，結(jié)合了兩種包裝方式的優(yōu)勢(shì)，如德國(guó)Romaco Siebler公司的Cath-Cover包裝系統(tǒng)[19]，但由于整條生產(chǎn)線與現(xiàn)有傳統(tǒng)包裝機(jī)械相比有較大差異，成本投入較高，故未大范圍采用。

4 口腔膜劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

作為藥用產(chǎn)品，根據(jù)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)和劑型自身特點(diǎn)，一般可從以下方面對(duì)口腔膜劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.1 物理性能評(píng)價(jià)

從外觀方面考慮，口腔膜劑可通過(guò)厚度、水分、黏度、顏色等方面進(jìn)行考察。某些成膜材料制備的膜劑還需利用掃描電鏡或透射電鏡對(duì)膜的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)控[20]。

由于膜劑的特點(diǎn)，還需關(guān)注膜的機(jī)械性能，如耐折度、斷裂強(qiáng)度、斷裂拉伸率、抗拉強(qiáng)度、彈性系數(shù)、接觸角等性能參數(shù)。耐折度代表了膜的脆性，即在同一位置折疊后斷裂或出現(xiàn)明顯折痕的折疊次數(shù)[21]；斷裂強(qiáng)度是指膜保持不被拉斷的情況下，單位面積所能承受的最大拉力；斷裂拉伸率是指膜受外力拉伸，斷裂時(shí)增加的長(zhǎng)度與原始長(zhǎng)度的比值；抗拉強(qiáng)度是表示膜抵抗拉伸的能力，通常采用使膜產(chǎn)生2 in/min的拉伸速率時(shí)的拉力來(lái)表示；接觸角是表示膜與水浸潤(rùn)程度的參數(shù)，一般可用外形圖像分析法或稱質(zhì)量法進(jìn)行測(cè)定。接觸角越小表明膜越親水，潤(rùn)濕越快；反之則越疏水，潤(rùn)濕越慢。

4.2 生物性能評(píng)價(jià)

口腔膜劑常見的生物性能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括崩解時(shí)限、體外溶出率、膨脹系數(shù)、刺激性等。另外，有一類口腔膜劑需要黏附在口腔黏膜、舌下等部位，并需保持一定時(shí)間才能發(fā)揮透黏膜給藥、控釋給藥等作用。這類膜劑還需檢測(cè)生物黏附性。

5 適用于口腔膜劑的藥物

口腔膜劑經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，積累了大量的試驗(yàn)和應(yīng)用實(shí)例。雖然早期該劑型將荷載藥物限制在用量小、味道適中、可溶性高和耐受唾液的小分子藥物或復(fù)方制劑中，如布洛芬殼聚糖藥膜[22]、復(fù)方茶多酚膜劑[23]、昂丹司瓊口腔膜[24]和槲皮素殼聚糖藥膜[25]等；但近年來(lái)隨著制劑技術(shù)的進(jìn)步，特別是納米粒包合技術(shù)的發(fā)展，研究者將藥物包裹在生物可降解材料中再制備成口腔膜劑，進(jìn)一步擴(kuò)展了可選用藥物的范圍，如Concetta C等[26]采用殼聚糖制備的胰島素納米微球口腔膜劑，在EpiOralTM黏膜模型上進(jìn)行檢測(cè)，其生物利用度是胰島素溶液的1.8倍。部分口腔膜劑可選用的藥品統(tǒng)計(jì)見表2。

表2 可用于口腔膜劑的藥品統(tǒng)計(jì)

6 已有品種的研究現(xiàn)狀

2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一例舌溶膜劑處方藥物——Zuplenz?昂丹司瓊舌溶膜上市，2012年又批準(zhǔn)了基于同一技術(shù)平臺(tái)的賽寶松?（鹽酸丁丙諾啡和納洛酮）舌下薄膜衣片上市，說(shuō)明口腔膜劑在劑型改進(jìn)上具有巨大潛力。近年來(lái)，口腔膜劑的研究在藥物種類、制劑方式等方面更加深入。如Joshi P等[27]總結(jié)了多潘立酮制備成口腔膜劑的方法，指出多潘立酮經(jīng)過(guò)β-環(huán)糊精包合后制備成固體分散體，再制備成以羥丙甲纖維素為成膜材料和聚乙二醇400為增塑劑的膜劑，可在70 s內(nèi)溶解；Al-Dhubiab BE等[28]以司立吉林為模型藥物，以聚乳酸聚羥基乙醇酸微球載藥后制備成膜劑，其中F3樣品試驗(yàn)表明其峰濃度是其他組的1.6倍，藥-時(shí)曲線下面積是其他組的3倍，生物利用度明顯提高；Dinge A等[29]將三氯生與泊洛沙姆407等混合增溶后，將丁香酚作為掩味劑改善口感而制備成膜劑，留置在口腔，可達(dá)到良好的治療效果；Choudhary DR等[24]以Sprague-Dawle大鼠模型比較了昂丹司瓊口腔膜劑和口服液的生物利用度，ig給藥后藥-時(shí)曲線下面積、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間和半衰期分別為（130.32±18.56）ng·h/ml、（28.5±4.053）ng/ml、60min和（3.771±0.498）h，口腔膜劑給藥后上述參數(shù)分別為（151.79 ± 16.54）ng·h/ml、（30 ± 3.51）ng/ml、60min 和（4.755±0.653）h，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Abdelbary A等[30]制備的氟哌噻噸口腔膜，其生物利用度為市售片劑的151.06%?？谇荒┮焉鲜械拇砥贩N統(tǒng)計(jì)見表3。

表3 口腔膜劑已上市的代表品種統(tǒng)計(jì)

7 結(jié)語(yǔ)

口腔膜劑從出現(xiàn)至今，經(jīng)歷了從保健品、食品到藥品的過(guò)程，正成為一種越來(lái)越重要的膜劑型給藥系統(tǒng)，尤其適用于吞咽困難的患者和首關(guān)效應(yīng)較嚴(yán)重的藥物。雖然現(xiàn)在市場(chǎng)上口服給藥還是以片劑為主，但口腔膜劑因其更廣泛的適用人群、更高的方便性和更靈活的給藥方式，其地位正在迅速提高[31]；同時(shí)，隨著技術(shù)的更新和輔料的發(fā)展，必將有更多制藥公司關(guān)注口腔膜劑的發(fā)展和應(yīng)用。

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