黃丹翊，劉向嬌

頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)聯(lián)合rt-PA溶栓治療腦梗死的療效及血液中相關(guān)因子含量的改變

黃丹翊1，劉向嬌2

目的：探討頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（CEA）與重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）聯(lián)合治療腦梗死的療效及血液中神經(jīng)及內(nèi)皮功能相關(guān)因子含量的改變。方法：急性腦梗死患者60例，隨機(jī)分為rt-PA組（單獨(dú)使用rt-PA溶栓）和rt-PA+CEA組（rt-PA溶栓24h后行CEA手術(shù)），各30例；比較2組治療前后NIHSS評(píng)分的變化、臨床療效及不良反應(yīng)；Elisa法檢測(cè)2組血清中神經(jīng)相關(guān)因子：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白、神經(jīng)生長因子（NGF）、去甲腎上腺素（NE）及乙酰膽堿（Ach）含量，及內(nèi)皮功能相關(guān)因子：內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）的含量。結(jié)果：2組在治療后各時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分均低于治療前（P＜0.05，P＜0.01）；治療后14 d 2組的NIHSS評(píng)分均低于治療后2 h、24 h和7 d（P＜0.05）；治療后7、14 d，rt-PA+CEA組NIHSS評(píng)分明顯低于rt-PA組（P＜0.05）；rt-PA+CEA組的總有效率和基本治愈率高于rt-PA組（P＜0.05）。治療后，2組患者血清中的NSE、S100B、NE含量均低于治療前（P＜0.05，P＜0.01）；NGF和Ach均高于治療前（P＜0.01）；rt-PA+CEA組治療后10 d NSE、S100B、NE及NGF水平低于治療后2 d（P＜0.05）。治療后10 d，rt-PA+CEA組NSE及NE含量明顯低于rt-PA組（P＜0.05），治療后2、10d，rt-PA+CEA組NGF含量明顯高于rt-PA組（P＜0.05）；治療后10 d 2組ET-1的含量均低于治療前（P＜0.05，P＜0.01），rt-PA+CEA組ET-1的含量低于同組治療后2 d（P＜0.05）。治療后10 d 2組NO含量均顯著高于治療前（P＜0.01），并高于治療后2 d（P＜0.05）；治療后10 d，rt-PA+CEA組ET-1含量低于rt-PA組，NO含量高于rt-PA組（P＜0.05）。結(jié)論：CEA聯(lián)合rt-PA治療腦梗死的臨床效果優(yōu)于單rt-PA治療，有助于快速恢復(fù)內(nèi)皮功能受損及神經(jīng)因子紊亂。

頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)；重組組織型纖溶酶原激活劑；腦梗死

腦梗死是由于腦組織供血不足引起的腦組織壞死[1]，目前尚無特效藥物治療。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是FDA唯一批準(zhǔn)治療急性缺血性腦卒中的溶栓藥物[2]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）在預(yù)防和治療因頸動(dòng)脈硬化狹窄而引起的腦卒中方面有良好的療效[3]。本研究采用CEA和rt-PA溶栓聯(lián)合治療因頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄硬化引起腦梗死患者，觀察療效及術(shù)后患者血液中神經(jīng)和內(nèi)皮功能相關(guān)因子的改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2014年1月我院神經(jīng)內(nèi)科入院并行rt-PA治療的急性腦梗死患者60例，男38例，女22例，平均年齡（59.21±9.98）歲；所有患者的診斷均符合1995年第四屆全國腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為頸動(dòng)脈狹窄，病變范圍在頸動(dòng)脈分叉處及頸內(nèi)動(dòng)脈起始部，病變長度12～48 mm，狹窄率＞60%；單側(cè)頸動(dòng)脈病變者39例，其中頸動(dòng)脈閉塞17例，狹窄22例；雙側(cè)病變者21例，其中一側(cè)頸動(dòng)脈閉塞而對(duì)側(cè)僅輕度狹窄10例，一側(cè)頸動(dòng)脈重度狹窄而對(duì)側(cè)僅輕度狹窄8例，雙側(cè)輕度狹窄3例；患者簽署知情同意書。排除短暫性腦缺血發(fā)作、卒中癥狀輕微或迅速恢復(fù)者、有CEA手術(shù)史者。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療患者隨機(jī)分rt-PA組和rt-PA+CEA組，各30例。rt-PA組直接靜脈給予rt-PA（愛通立，德國Boeh ringer lngelheim公司生產(chǎn)），總量0.9 mg/kg；rt-PA+CEA組，靜脈給予rt-PA（同rt-PA組），24 h后行CEA手術(shù)，最大量90 mg，總量的10%靜脈推注1 min，其余90%加入生理鹽水200 mL靜脈滴注，維持60 min。2組患者在靜脈注射rt-PA后，采用磁共振灌注加權(quán)成像判斷有無缺血或出現(xiàn)半暗帶區(qū)。CEA手術(shù)方法：以下頜角為中心，沿胸鎖乳突肌前緣做長約12 cm斜切口，將胸鎖乳突肌牽向外側(cè)，顯露頸總、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈。術(shù)中首先阻斷頸外、頸總動(dòng)脈，測(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈壓。若壓力＜50 mmHg，應(yīng)用頸動(dòng)脈內(nèi)轉(zhuǎn)流管，若壓力＞50 mmHg，直接阻斷。術(shù)中肝素化并監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間值維持在250～300 s。頸動(dòng)脈分別用橡皮條控制，阻斷血流，行CEA。頸動(dòng)脈遠(yuǎn)端內(nèi)膜斷端固定于外壁，縫合頸動(dòng)脈切口，若頸動(dòng)脈內(nèi)徑＜5 mm，則應(yīng)用補(bǔ)片修補(bǔ)動(dòng)脈預(yù)防狹窄。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)于治療前和治療后2 h、24 h、7 d及14 d后采用美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）進(jìn)行評(píng)分。于治療后90 d，根據(jù)全國第四屆腦血管病會(huì)議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）判定療效：功能缺損評(píng)分減少91%～100%為基本治愈，病殘程度0級(jí)；評(píng)分減少46%～90%為顯著進(jìn)步，病殘程度1～3級(jí)；評(píng)分減少18%～45%為進(jìn)步；評(píng)分減少17%左右為無變化；評(píng)分減少或增多＞18%為惡化。并記錄治療后24 h內(nèi)的不良反應(yīng)。

1.2.3 相關(guān)因子水平檢測(cè)于治療前及治療后第2、10天清晨空腹安靜狀態(tài)下采集2組患者的靜脈血，檢測(cè)①血清中神經(jīng)相關(guān)因子：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、S100B蛋白、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）及乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）含量，采用Elisa法（Elisa試劑盒購于上海生工生物工程有限公司）；②內(nèi)皮功能相關(guān)因子[4]：縮血管因子-內(nèi)皮素-1（endothelin，ET）-1的含量，采用Elisa法（Elisa試劑盒購于美國TPI Inc公司）；自動(dòng)生化分析儀測(cè)定舒血管因子-一氧化氮（nitric oxide，NO）濃度（南京建成生物工程所）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)

2組在治療后各時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分均低于治療前（P＜0.05，P＜0.01）；治療后14 d 2組的NIHSS評(píng)分均低于后2 h、24 h和7 d（P＜0.05）；治療后，在第7、14天，rt-PA+CEA組NIHSS評(píng)分明顯低于rt-PA組（P＜0.05），見表1。

rt-PA組和rt-PA+CEA組的總有效率分別為66.67%和76.67%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），rt-PA+CEA組的基本治愈率也高于rt-PA組（P＜0.05），見表2。rt-PA組中在出院時(shí)患者出現(xiàn)腦梗死和再狹窄2例，上消化道出血1例，舌頭肥大1例，血壓升高1例；rt-PA+CEA組中上消化道出血患者3例，牙齦出血5例，舌頭肥大1例，血壓升高1例；但經(jīng)過及時(shí)治療，不良反應(yīng)均被治愈。

2.2 血清神經(jīng)相關(guān)因子的改變

2組治療前血清中NSE、S100B、NGF、NE及Ach的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療后，2組患者血清中的NSE、S100B、NE含量呈下降趨勢(shì)，均低于治療前（P＜0.05，P＜0.01）；NGF呈先上升，后降低，但均高于治療前（P＜0.01）；Ach呈升高趨勢(shì)，均高于治療前（P＜0.01）。rt-PA+CEA組治療后10 d NSE、S100B、NE及NGF水平低于治療后2 d（P＜0.05）；NSE及NE含量明顯低于rt-PA組（P＜0.05）。治療后2、10d，rt-PA+CEA組NGF含量明顯高于rt-PA組（P＜0.05），見表3。

2.3 內(nèi)皮功能標(biāo)識(shí)物ET-1和NO含量的變化

治療后，2組患者血清中ET-1的含量下降，治療后10 d 2組ET-1的含量均低于治療前（P＜0.05，P＜0.01），rt-PA+CEA組ET-1的含量低于同組治療后2 d（P＜0.05）。治療后，2組患者血清中NO含量上升，治療后10 d 2組NO含量均顯著高于治療前（P＜0.01），并高于治療后2 d（P＜0.05）；治療后10 d，rt-PA+CEA組ET-1含量低于rt-PA組，NO含量高于rt-PA組（P＜0.05），見表4。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦梗死有關(guān)[5]。CEA自1954年建立，是治療頸動(dòng)脈狹窄的首選方法，操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)。目前公認(rèn)的手術(shù)適應(yīng)證包括[6]：①即使狹窄率＜50%，超聲檢查顯示低回聲潰瘍斑塊者行CEA；②頸動(dòng)脈狹窄50%～60%，同時(shí)存在腦缺血癥狀；③頸動(dòng)脈狹窄＞60%，不管是否存在腦缺血癥狀。但術(shù)后可能有多種并發(fā)癥，如腦梗死和再狹窄，腦過度灌注綜合征[7]。因此，筆者考慮在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上增加溶栓藥物聯(lián)合治療，以減輕患者的術(shù)后再栓塞發(fā)作。溶栓治療是目前急性腦梗死治療中最重要的恢復(fù)血流措施[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用rt-PA合并行CEA手術(shù)治療在臨床療效的總有效率上高于單純使用rt-PA；但rt-PA+CEA組的不良反應(yīng)，特別是在出血方面要高于rt-PA組，這可能與給藥劑量有關(guān)。

NGF具有促進(jìn)神經(jīng)元生長、分化、存活和血管形成的作用[8]。NGF水平的改變與腦缺血-再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)系極為密切[9]。本研究表明，在治療后患者血清中NGF水平升高，隨著時(shí)間的延長而下降，可能NGF的上調(diào)參與了神經(jīng)元的修復(fù)過程。NSE的釋放量與神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)量呈正相關(guān)性，當(dāng)神經(jīng)元壞死，胞漿中的NSE直接釋放至腦脊液中，并可通過損傷的血-腦屏障漏至血漿中[10]。腦梗死患者在治療前，血漿中含有大量NSE，在治療后，NSE水平顯著下降，這說明手術(shù)治療及溶栓治療后使腦組織恢復(fù)溶氧。當(dāng)腦組織缺血時(shí)，S100B蛋白從受損和激活的膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)釋放出來，通過受損的血腦屏障進(jìn)入血中，使血清中S100B蛋白含量升高，其升高程度與腦部損傷有關(guān)[11]。本研究顯示，治療后外周血中S100B的水平下降。另外，NE和Ach的水平與腦梗死患者自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，在治療后10 d時(shí)逐漸向正常值靠近。

表1 2組治療前、后NIHSS評(píng)分比較（

表1 2組治療前、后NIHSS評(píng)分比較（

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與治療后14d比較，③P＜0.05；與相同時(shí)間點(diǎn)rt-PA組比較，④P＜0.05

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表2 2組療效比較[例(%)]

表3 2組在治療前及治療后2 d、10 d血清中神經(jīng)相關(guān)因子的改變

表3 2組在治療前及治療后2 d、10 d血清中神經(jīng)相關(guān)因子的改變

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與治療后2 d比較，③P＜0.05；與相同時(shí)間點(diǎn)rt-PA組比較，④P＜0.05

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表4 2組在治療前及治療后2 d、10 d血清中ET-1和NO含量比較

表4 2組在治療前及治療后2 d、10 d血清中ET-1和NO含量比較

注：與治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與治療后2 d比較，③P＜0.05；與相同時(shí)間點(diǎn)rt-PA組比較，④P＜0.05

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內(nèi)皮細(xì)胞分泌的2種重要的活性物質(zhì)是NO和ET-1。生理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO占優(yōu)勢(shì)，可抵消ET-1的縮血管作用，二者保持著動(dòng)態(tài)平衡；當(dāng)內(nèi)皮功能受損時(shí)ET-1和NO的水平發(fā)生紊亂[12]。腦梗死患者ET-1水平升高，收縮血管加強(qiáng)，NO的水平低于正常值；治療后，ET-1和NO的水平隨著治療時(shí)間的延長逐步恢復(fù)平衡。研究顯示，行CEA術(shù)后血清中諸如血小板衍化因子、血管內(nèi)皮素、堿性成纖維因子[13]等都會(huì)發(fā)生變化，這些因子與血管內(nèi)皮功能有關(guān)。缺血造成內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失，不能及時(shí)清除氧自由基、改善腦部微循環(huán)，是大多數(shù)腦卒中患者預(yù)后差的原因之一。故筆者認(rèn)為，CEA和rt-PA可能共同作用，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子及神經(jīng)因子起到了調(diào)節(jié)作用，但到底那種方法作用更為明顯，以及在腦梗死患者血清中神經(jīng)因子與內(nèi)皮細(xì)胞功能的相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741;R741.05

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.024

1.深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院內(nèi)科
廣東深圳518115 2.廣東省婦幼保健院超聲科
廣東深圳511400

2014-12-09

黃丹翊

hdysz78@126.com