周廣安，杜怡峰，陳彪

雙任務(wù)干預(yù)對攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者手靈活性的影響

周廣安1，杜怡峰2，陳彪3

目的：觀察執(zhí)行單、雙任務(wù)時LRRK2(+)帕金森?。≒D）患者手靈活性變化及雙任務(wù)干預(yù)情況。方法：受試者總數(shù)為122例，PD患者46例納入PD組，并根據(jù)是否攜帶LRRK2基因分為LRRK2(+)亞組22例和LRRK2(-)亞組24例；健康對照76例納入對照組，并根據(jù)是否攜帶LRRK2基因分為LRRK2(+)亞組38例和LRRK2(-)亞組38例?；颊呔M行標準化神經(jīng)系統(tǒng)檢查、臨床評估及任務(wù)測試；第1任務(wù)為普渡釘板測試，第2任務(wù)是連續(xù)減7，然后分別進行單任務(wù)、雙任務(wù)測試，分別記錄和比較各組優(yōu)勢手、非優(yōu)勢手和雙手的測試結(jié)果。結(jié)果：PD組LRRK2(-)亞組的UPDRSⅢ評分低于LRRK2(+)亞組（P＜0.05）；PD組各項任務(wù)中放入釘子數(shù)均低于對照組相應(yīng)亞組（P＜0.05）；PD各亞組連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的ND、NND及NB低于對照各亞組（P＜0.05），PD各亞組ND、NND及NB低于同亞組NU（P＜0.05）；執(zhí)行雙任務(wù)時，PD各亞組NVD、NVND及NVB的變化大于對照各亞組（P＜0.05），PD組LRRK2(+)亞組NVD、NVND及NVB的變化大于LRRK2(-)亞組（P＜0.05）；PD各亞組執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化與UPDRSIII評分顯著相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：PD患者手靈活性明顯下降，執(zhí)行單任務(wù)和雙任務(wù)時，各組間各項釘板數(shù)變化的指標無顯著差異；執(zhí)行雙任務(wù)時，PD患者執(zhí)行第2認知任務(wù)的能力顯著下降，更大的下降發(fā)生在LRRK2(+)PD患者。

帕金森病；LRRK2基因；普渡釘板；雙任務(wù)干預(yù)

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種慢性進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、強直相關(guān)的運動徐緩或姿勢不穩(wěn)等運動癥狀[1]。許多定量運動檢查發(fā)現(xiàn)PD患者存在不同的手運動功能障礙，如單手指的重復(fù)運動[2]、手指間的協(xié)調(diào)運動[3]、全手的重復(fù)運動[4]、手和手腕協(xié)調(diào)運動[5]、手和前臂及上臂間的協(xié)調(diào)運動等[6]。

日常生活中，存在許多執(zhí)行雙任務(wù)或多任務(wù)的情況，如邊走邊聊天、邊寫字邊聽音樂等。雙任務(wù)模式可以從第1任務(wù)分散受試者的注意力，這種環(huán)境下的行為能力更有代表性，雙任務(wù)模式被廣泛用于檢查分散注意力對執(zhí)行功能的影響[7]。當PD患者同時執(zhí)行運動與認知任務(wù)時，依賴視覺引導(dǎo)的運動任務(wù)受損并不明顯，不依賴視覺引導(dǎo)的認知任務(wù)明顯受損[8]。在各種手運動功能的檢查裝置中，普渡釘板檢查由于簡單易行、檢查時間短、有較好的靈敏性和特異性，被廣泛用于手運動功能的評估[9]。

現(xiàn)已確定的PD易感基因有很多，其中富含亮氨酸重復(fù)激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因突變是散發(fā)性PD和家族性PD中最為常見的風險基因。有研究通過21個不同地區(qū)的PD患者研究發(fā)現(xiàn)：LRRK2 G2019S在北歐和北非猶太人較為常見，在亞洲人群中較為罕見。我國PD患者LRRK2基因G2385R和R1628P突變較為常見，張煜等[10]通過對235例中國大陸PD患者LRRK2基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，G2385R位點突變發(fā)生率為5.69%，PD的發(fā)病風險增加2.24倍；Yu等[11]通過對中國大陸PD患者LRRK2基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，R1628P位點發(fā)生率為5.2%，PD的發(fā)病風險增加2.678倍。目前對攜帶LRRK2 G2385R和R1628P基因突變的PD患者的研究較少，雙任務(wù)干預(yù)對LRRK2(+)PD患者手靈活性影響未見報道。

本研究通過觀察攜帶G2385R和R1628P基因突變的LRRK2(+)PD和LRRK2(-)PD患者在單任務(wù)和雙任務(wù)下手靈活性變化，了解二者是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

已進行LRRK2風險基因G2385R和R1628P位點篩查者122例。PD患者46例（均來自“國家863”數(shù)據(jù)庫），其中攜帶LRRK2基因（G2385R和G1628P）者22例，未攜帶者24例；健康對照76例，是由北京社區(qū)老年人數(shù)據(jù)庫調(diào)取的與PD患者年齡、性別匹配的健康人群，其中攜帶LRRK2基因者38例，未攜帶者38例。PD患者均由PD專家診斷，其診斷符合英國腦庫（UK Brain Bank）PD診斷標準。入組條件：所有受試者簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評估在正常范圍；除外其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。煌夂炇鹬橥鈺?。醫(yī)學(xué)倫理證書由首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組PD患者46例納入PD組，并根據(jù)是否攜帶LRRK2基因分為LRRK2(+)亞組（攜帶LRRK2基因）22例和LRRK2(-)亞組（不攜帶LRRK2基因）24例；健康對照76例納入對照組，并根據(jù)是否攜帶LRRK2基因分為LRRK2(+)亞組（攜帶LRRK2基因）38例和LRRK2(-)亞組（不攜帶LRRK2基因）38例。

1.2.2 量表評分與任務(wù)測試PD組患者均進行標準化神經(jīng)系統(tǒng)檢查和臨床評估，采用面對面回答的方法收集人口學(xué)信息和PD病史資料，采用統(tǒng)一帕金森量表（united Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）Ⅲ評價患者運動功能，采用H-Y分期量表（Hoehn and Yahr stage scale，H-Y）評價PD進展程度，采用MMSE評價患者的認知功能狀態(tài)，采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）（17項）評價患者的抑郁狀態(tài)。

第1任務(wù)普渡釘板檢查（主要反映手部運動的速度和靈活性）：要求受試者分別在30 s內(nèi)，用右手、左手、雙手將同側(cè)小碗的釘子挨個插入板上的小孔內(nèi)，分別檢查3次取平均數(shù)，得到優(yōu)勢手成績PPTD、非優(yōu)勢手成績PPTND和雙手成績PPTB。普渡釘板為32020型，美國拉法利儀器公司生產(chǎn)。

第2任務(wù)是連續(xù)減7，開始數(shù)據(jù)從標有290～310的數(shù)據(jù)卡上任意選擇，數(shù)據(jù)用完后從剩下的數(shù)據(jù)卡中去除，在釘板測試開始的同時展示選擇的初始數(shù)據(jù)，并以7為單位向后數(shù)，用錄音筆記錄，計時器記時，分別進行單一的連續(xù)減7任務(wù)、雙任務(wù)優(yōu)勢手連續(xù)減7、雙任務(wù)非優(yōu)勢手連續(xù)減7、雙任務(wù)雙手連續(xù)減7，記錄30 s內(nèi)正確的反應(yīng)數(shù)（凡是被前1個數(shù)據(jù)正確減7的數(shù)據(jù)視為1次正確的計算），得到單任務(wù)成績NU、雙任務(wù)優(yōu)勢手成績ND、雙任務(wù)非優(yōu)勢手成績NND、雙任務(wù)雙手成績NB。

雙任務(wù)時釘子數(shù)的變化=（單任務(wù)釘子數(shù)-雙任務(wù)釘子數(shù)）/單任務(wù)釘子數(shù)，分別計算得到優(yōu)勢手成績PVD、非優(yōu)勢手成績PVND及雙手成績PVB。正確反應(yīng)數(shù)的變化=（單任務(wù)正確反應(yīng)數(shù)-雙任務(wù)正確反應(yīng)數(shù)）/單任務(wù)正確反應(yīng)數(shù)，分別計算得到優(yōu)勢手成績NVD、非優(yōu)勢手成績NVND、雙手成績NVB。

測試在實驗室環(huán)境內(nèi)進行，所有PD患者在最佳藥物反應(yīng)期（開期）內(nèi)進行測試，所有受試者的評估順序一致，首先登記人口學(xué)信息，完成各量表評估，然后進行任務(wù)測試。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，多組間比較用單因素方差分析，2組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用x2檢驗，同一組患者單任務(wù)和雙任務(wù)間比較用配對t檢驗，兩者之間的關(guān)系用pearson線性相關(guān)分析，使用線性回歸分析控制影響因素對第1任務(wù)和第2任務(wù)的影響，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組人口學(xué)信息及量表評分

各組年齡、性別構(gòu)成、文化程度及MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PD組HAMD評分均顯著高于對照組對應(yīng)亞組（P＜0.01）；PD亞組間HAMD、H-Y分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但LRRK2(-)亞組的UPDRSⅢ評分低于LRRK2(+)亞組（P＜0.05），見表1。

2.2 普渡釘板檢查結(jié)果

PD組各項任務(wù)中放入釘子數(shù)均低于對照組相應(yīng)亞組（P＜0.05），PD組和對照組組內(nèi)各亞組間放入釘子數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 連續(xù)減7任務(wù)結(jié)果

2組間NU差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PD各亞組ND、NND及NB低于對照各亞組（P＜0.05）；各組內(nèi)亞組間NU、ND、NND及NB差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PD各亞組ND、NND及NB低于同亞組NU（P＜0.05）；見表3。

2.4 各組執(zhí)行雙任務(wù)時釘子數(shù)和連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化

執(zhí)行雙任務(wù)時，各組PVD、PVND及PVB的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PD各亞組NVD、NVND及NVB的變化大于對照各亞組（P＜0.05），PD組LRRK2(+)亞組NVD、NVND及NVB的變化大于LRRK2(-)亞組（P＜0.05），見表4。

表1 各組人口學(xué)信息及量表評分比較

表2 各組普渡釘板檢查中放入釘子數(shù)比較

表2 各組普渡釘板檢查中放入釘子數(shù)比較

注：與對照相應(yīng)亞組比較，①P＜0.05

?

2.5 PD各亞組執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化與UPDRSIII評分的相關(guān)性

PD各亞組執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化與UPDRSIII評分顯著相關(guān)（P＜0.05），見表5。

3 討論

PD的病理改變主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死、路易小體形成為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量降低，而乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，從而出現(xiàn)靜止性震顫、強直、運動徐緩、姿勢步態(tài)異常等[12]。UPDRS是PD患者篩查的最常用量表，釘板測試主要反映手部運動的速度和靈活性，有較高的靈敏度、特異性，而且簡單易行。因此本研究聯(lián)合UPDRS及釘板測試來評估受試者手的靈活性。

本實驗研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2(+)與LRRK2(-)的PD患者的運動癥狀存在一定差異，LRRK2(+)PD患者UPDRSⅢ總分高于LRRK2(-)PD患者，這與以前的報道基本一致[13,14]。Marras等[15]研究LRRK2(+) PD表型發(fā)現(xiàn)，攜帶LRRK2(G2019S)基因突變的PD患者運動癥狀中，震顫和肌張力障礙更多見，認知障礙和嗅覺障礙較散發(fā)PD少見。Johansen等[16]研究了47例LRRK2(+)PD患者一級健康親屬發(fā)現(xiàn)，健康LRRK2(G2019S，N1437H)的突變攜帶者存在亞臨床的PD運動癥狀和非運動癥狀。

PD患者手靈活性降低嚴重影響患者的日常生活，加重了患者的生理和心理負擔。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，不論是執(zhí)行單一的釘板任務(wù)，還是同時執(zhí)行雙任務(wù)時，PD患者放入的釘子數(shù)均顯著低于正常對照組；且執(zhí)行單、雙任務(wù)時，各組間各項釘板數(shù)變化的指標PVD、PVND、PVB差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與以前研究結(jié)果一致。Charlotte等[17]對107例PD患者進行了定時的系列運動測試，PD患者步行幅度、書寫時間與空間、單手和雙手的釘板測試、手指敲擊測試、輪替運動與健康對照組存在明顯差異。Muller等[18]對157例關(guān)期PD患者研究發(fā)現(xiàn)，PD患者執(zhí)行單任務(wù)敲擊或釘板試驗?zāi)芰黠@下降，二者都是客觀評估疾病嚴重程度的有效指標，釘板試驗有更大的相關(guān)性。

本實驗研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，執(zhí)行雙任務(wù)時，PD組ND、NND及NB低于對照組；與單任務(wù)比較，PD組執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)較低，這與以前的研究結(jié)果一致[8]。其可能的解釋是，PD患者的注意力的能力是一定的，較大的注意力分配給依賴視覺的第1任務(wù)，不充足的注意力分配給第2認知任務(wù)。雙任務(wù)干預(yù)（dual-task interference）是指當人們同時執(zhí)行2種任務(wù)時，其中1種或2種任務(wù)的完成受損的現(xiàn)象[19]。雙任務(wù)干預(yù)的結(jié)果受諸多因素影響，如任務(wù)性質(zhì)、個體因素、認知因素、環(huán)境因素等[20-22]。對照組LRRK2(+)亞組與LRRK2(-)亞組，執(zhí)行雙任務(wù)時正確反應(yīng)數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但LRRK2 (+)亞組正確反應(yīng)的數(shù)值低于LRRK2(-)亞組，提示對照組LRRK2(+)亞組可能已存在認知功能缺陷。

PD各亞組執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化與UPDRSIII評分顯著相關(guān)，且LRRK2(+)PD患者的相關(guān)系數(shù)更高些。一種可能原因是LRRK2(+)PD患者有更小的注意能力，另一種可能原因是LRRK2(+)PD患者UPDRSIII評分較高，運動功能受損較重，當執(zhí)行以上雙任務(wù)時，較大的注意力分配給釘板任務(wù)，導(dǎo)致執(zhí)行計算任務(wù)的注意力不足，這需要以后對LRRK2(+)PD患者認知功能和雙任務(wù)干預(yù)進行更多的研究加以證實。

表3 各組連續(xù)減7任務(wù)正確反應(yīng)數(shù)比較

表3 各組連續(xù)減7任務(wù)正確反應(yīng)數(shù)比較

注：與對照相應(yīng)亞組比較，①P＜0.05；與同組NU比較，②P＜0.05

?

表4 各組執(zhí)行雙任務(wù)時釘子數(shù)和連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化比較（

表4 各組執(zhí)行雙任務(wù)時釘子數(shù)和連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化比較（

注：與對照相應(yīng)亞組比較，①P＜0.05；與PD組LRRK2(-)亞組比較，②P＜0.05

?

表5 PD各亞組執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化與UPDRSIII評分的相關(guān)性

綜上所述，PD患者手靈活性明顯下降，執(zhí)行單任務(wù)和雙任務(wù)時，各組間各項釘板數(shù)變化的指標無顯著差異；執(zhí)行雙任務(wù)時，PD患者執(zhí)行第2認知任務(wù)的能力顯著下降，更大的下降發(fā)生在LRRK2(+) PD患者；PD患者在執(zhí)行雙任務(wù)時連續(xù)減7正確反應(yīng)數(shù)的變化與UPDRSIII評分顯著相關(guān)。

[1]Hughes AJ,Daniel SE,Kilford L,et al.Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease:a clinico-pathological study of 100 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1992, 55:181-184.

[2]Agostino R,Currà A,Giovannelli M,et al. Impairment of individual finger movements in Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2003,18: 560-565.

[3]Brown RG,Jahanshahi M.An unusual enhancement of motor performance during bimanual movement in Parkinson’s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,64:813-816.

[4]Albert F,Diemayr G,McIsaac TL,et al.Coordination of grasping and walking in Parkinson’s disease[J].Exp Brain Res,2010,226:709-721.

[5]Dounskaia N,Van Gemmert AW,Leis BC, et al.Biased wrist and finger coordination in Parkinsonian patients during performance of graphical tasks[J].Neuropsychologia,2009,47: 2504-2514.

[6]Castiello U,Bennett KM,Bonfiglioli C,et al. The reach-to-grasp movement in Parkinson's disease before and after dopaminergic medication [J].Neuropsychologia,2000,38:46-59.

[7]Tombu M,Jolicoeur D.A central capacity sharing model of dual-task performance[J].J Exp Psychol Hum Percept Perform,2003,29:3-18.

[8]Proud EL,Morris ME.Skilled hand dexterity in Parkinson’s disease:effects of adding a concurrent task[J].Arch Phys Med Rehabil,2010, 91:794-799.

[9]Kraus PH,Klotz P,Fischer A,et al.Assessment of symptoms of Parkinson’s diease by apparative methods[J].J Neural Transm Suppl, 1987,25:89-96.

[10]張煜,陳生弟.帕金森病致病基因LRRK2的研究進展[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2008,25: 657-659.

[11]Yu L,Hu F,Zou X,et al.LRRK2 R1628P contributes to Parkinson’s diease susceptibility in Chinese Han populations from mailand China [J].Brain Res,2009,1296:113-116.

[12]Bohlhalter B,Abela E,Hallett M.Functional MRI of impaired finger dexterity in Parkinson’s disease[J].Exp Neurol,2011,227:24-25.

[13]Healy DG,Falchi M,O’Sullivan SS,et al. Phenotype,genotype and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s diease:a case-control study[J].Lancet Neurol,2008,7: 583-590.

[14]Farrer MJ,Stone JT,Lin CH,et al.Lrrk2 G2385R is an ancestral risk factor for Parkinson’ s diease in Asia[J].Parkinsonism Relat Disord, 2007,13:89-92.

[15]Marras C,Schüle B,Munhoz RP,et al.Phenotype in parkinsonian and nonparkinsonian LRRK2 G2019S mutation carriers[J].Neurology, 2011,77:325-333.

[16]Johansen KK,White LR,Farrer MJ,et al. Subclinical signs in LRRK2 mutation carriers[J]. Parkinsonism Relat Disord,2011,17:528-532.

[17]Haaxma CA,Bloem BR,Overeem S,et al. Timed motor tests can detect subtle motor dysfunction in early Parkinson disease[J].Mov Disord,2010,25:1150-1156.

[18]Mulle T,Sch?fer S,Kuhn W,et al.Correlation between tapping and inserting of pegs in Parkinson’s disease[J].Can J Neurol Sci,2000, 27:311-315.

[19]Tombu M,Jolicoeur P.Testing the predictions of the central capacity sharing model[J].J Exp Psychol Hum Percept Perform,2005,31: 790-802.

[20]Jones DL,Bradshaw JL,Phillips JG,et al. Allocation of attention to programming of movement sequences in Parkinson’s Disease[J].J Clin Exp Neuropsychol,1994,16:117-128.

[21]Lehle C,Hübner R.Strategic capacity sharing between two tasks:evidence from tasks with the same and with different task sets[J].Psychol Res,2009,73:707-726.

[22]Pradhan SD,Brewer BR,Carvell GE,et al. Assessment of fine motor control in individuals with Parkinson’s disease using force tracking with a secondary cognitive task[J].J Neurol Phys Ther,2010,34:32-40.

（本文編輯：雷琪）

R741;R742.5

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.020

1.山東省泰安市中心醫(yī)院老年病科
山東泰安271000 2.山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
濟南250021
3.北京宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
北京100053

2014-12-21

周廣安

zhouguangan007@ 126.com