盛鑫，張?zhí)K明，黃曉江

腦梗死并發(fā)消化道出血的危險因素分析

盛鑫，張?zhí)K明，黃曉江

目的：探討腦梗死患者并發(fā)消化道出血（GIH）的危險因素。方法：收集急性腦梗死患者654例，對發(fā)生GIH患者可能的危險因素進行分析。結(jié)果：654例患者中，發(fā)生消化道出血44例（6.73%）。并發(fā)GIH患者的平均年齡、大面積梗死比例、既往卒中史比例、抗凝藥物使用比例高于無GIH患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用比例差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：GIH在腦梗死中是常見且影響預后的嚴重并發(fā)癥之一，對其預防及治療需合理選擇藥物。

腦梗死；消化道出血；危險因素

在腦梗死患者中，消化道出血（gastrointestinal hemorrhage，GIH）是可能嚴重影響預后的常見并發(fā)癥之一，大多研究認為其發(fā)生與諸多因素相關，比如既往消化道疾病史、原發(fā)性高血壓病史、病灶特點、治療藥物影響等[1]。目前，隨著氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板聚集藥物的使用，以及包含質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）和H2受體拮抗劑在內(nèi)的預防性抑酸治療的廣泛使用，腦梗死患者的GIH發(fā)生率是否發(fā)生變化，且PPIs在臨床應用中有哪些相應研究進展及風險，這些問題尚不能完全明確。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年9月至2014年5月在我科住院的急性腦梗死患者654例，診斷符合世界衛(wèi)生組織對急性腦梗死的定義，且經(jīng)頭顱CT或MR檢查確認；男446例，女208例；年齡20～90歲，平均58.45歲。對GIH的診斷包括胃內(nèi)容物中含有鮮血或咖啡樣物質(zhì)、嘔血、黑便或血便。嚴重GIH指出現(xiàn)低血壓（收縮壓＜100mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、血紅蛋白水平下降≥2 g/dL或需要輸血[2]。

1.2 方法

查詢所有患者住院的病例資料，詳細用藥記錄、明確檢查結(jié)果等。對文獻中報道的危險因素中，選取如下因素，包含年齡、性別、既往卒中史、有無房顫病史、抗血小板聚集藥物使用、大面積腦梗死等進行分析。其中大面積腦梗死指梗死灶面積超過1個腦葉或病灶直徑≥5 cm。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，x2檢驗，對所選取的GIH相關的因素采取單變量（單因素）分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

654例患者中，發(fā)生GIH 44例。并發(fā)GIH患者的平均年齡、大面積梗死比例、既往卒中史比例、抗凝藥物使用比例高于無GIH患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用比例差異無統(tǒng)計學意義，見表1。查詢患者包含PPIs治療及H2受體拮抗劑的用藥記錄發(fā)現(xiàn)，654例患者中，236例患者靜脈用藥進行預防性抑酸治療，并發(fā)GIH的患者中21例在發(fā)生出血前使用靜脈抑酸治療，二者之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2，可見預防性用藥并未降低GIH發(fā)生的風險。

3 討論

目前相關文獻報道對急性缺血性腦卒中患者的GIH發(fā)生率描述有較大差異，為1%～8%。2009年臺灣學者Hsu等[3]對920例急性缺血性卒中患者的研究中，報告GIH發(fā)生率約為7.8%，平均發(fā)生在發(fā)病后8.83 d，其GIH發(fā)生率高于其它報道，可能與人群因素、統(tǒng)計學方法選擇不同相關。O'Donnell等對6 853例急性腦梗死患者進行入組分析，發(fā)生GIH比例占1.5%，約0.5%為嚴重上消化道出血，需進行輸血處理。文中利用多因素邏輯回歸分析，提出既往消化道潰瘍、腫瘤、嚴重卒中為并發(fā)GIH的獨立危險因素，而GIH也是提示預后不佳的獨立預測因素[4]。在更早期，Davenport等[5]在36個月中對能完整收集到資料的607例卒中患者進行回顧性分析，其中包含有除外蛛網(wǎng)膜下腔出血的急性缺血及出血性卒中，約3%的患者并發(fā)GIH，約半數(shù)為嚴重出血。但此項臨床研究中，因回顧性資料收集不完全的可能性，可能有部分輕微的GIH被排除在外。在2011年另一臺灣學者對331例老年患者進行的研究中，其發(fā)生GIH比例高達20.5%，遠超出之前調(diào)查的數(shù)據(jù)，分析其原因，可能與其調(diào)查對象年齡偏大（年齡≥65歲），收集了包含急性腦出血和急性腦梗死的患者，由于老年患者并發(fā)癥的增多，導致其GIH發(fā)生率顯著高于其它研究報道[6]。

表1 腦梗死并發(fā)GIH危險因素分析

表2 預防抑酸治療與非抑酸治療中GIH發(fā)生率比較[例（%）]

本研究并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥提高GIH的風險，但大多數(shù)患者聯(lián)合用藥時間約為2周，可能時間較短，也是導致出血風險低的因素之一。在2014年AHA發(fā)布的卒中二級預防中，也提出對重度狹窄顱內(nèi)血管可采取聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷進行卒中二級預防[7]。

GIH是急性腦卒中的常見并發(fā)癥和致死原因之一，隨著年齡的增長，發(fā)生幾率有上升趨勢，年齡可作為預測出血的獨立危險因素[8,9]。本研究發(fā)現(xiàn)，除年齡外，抗凝藥物的使用、既往卒中史、大面積腦梗死可能是GIH的危險因素。其中，大面積腦梗死中多為大腦中動脈區(qū)梗死，病因大多包含動脈-動脈栓塞、心源性梗死[10]，其中在腦梗死的藥物治療中包含抗凝藥物及抗血小板聚集藥物的使用。其他藥物的使用，如類固醇激素、非類固醇抗炎藥物、鈣離子通道阻滯劑能增加發(fā)生上消化道出血風險[11-14]，而相反的，潰瘍預防藥物、HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類降脂藥）能降低上消化道出血發(fā)生概率[15,16]。

在所有腦梗死患者中，均應警惕有GIH的風險，盡早做出診斷及時處理。但在本研究中發(fā)現(xiàn)預防性抑酸治療并未降低GIH風險，對于高齡、既往消化道病史、合并其它可能損傷消化道藥物等高危人群，可聯(lián)合應用PPIs、H2受體拮抗劑或粘膜保護劑進行防治，但筆者認為應嚴格把握適應證，避免過度用藥帶來患者的經(jīng)濟負擔或其它可能帶來的危害。目前，使用較為廣泛的多為PPIs進行抑酸治療，達到降低GIH風險的目的。在種類繁多的PPIs藥物中，目前認為不同PPIs之間區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝和藥物相互作用兩個方面。2009年美國俄勒岡州衛(wèi)生與科學大學循證醫(yī)學中心報告對不同種類的PPIs進行臨床評價，共收集277篇有效報告，對5種7個規(guī)格PPIs（奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑及雷貝拉唑）進行系統(tǒng)比較。結(jié)果顯示，上述5種PPIs的抑酸效果與不良反應并無顯著區(qū)別。因此，個體化選擇PPIs的主要考慮因素是藥品的價格和患者的反應[17]。

然而，對PPIs在缺血性心腦血管疾病的治療中，大多文獻報道某些PPIs會減弱氯吡格雷的抗血小板聚集作用。這可能與某些PPIs在代謝過程中對P450（CYP）2C19有親和作用，從而有降低氯吡格雷抗血小板聚集的作用。來自加拿大多倫多大學Goodman等[18]進行了一項大型、多中心的隨機雙盲對照的III期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征患者接受氯吡格雷治療時，聯(lián)用PPIs與更高的心血管事件發(fā)生率相關。氯吡格雷與PPIs之間的相互作用也被認為是一種藥物特異性，而非類別相關性，在諸多PPIs中，奧美拉唑被認為與CYP2C19的相互作用最為相關，泮托拉唑等相互作用相對較小[19]。為此，美國食品與藥品管理局在2009年兩次要求相關企業(yè)修改說明書，強調(diào)“PPIs中的奧美拉唑而不是其他PPIs勿與氯吡格雷并用”。然而，也有其他研究持不同觀點，認為PPIs治療中對氯吡格雷抗血小板作用影響相對較小，其中有研究對入選的2 765名患者進行隊列研究，評估PPIs的使用與卒中再發(fā)風險的相關性，抽樣結(jié)果表明，卒中后經(jīng)氯吡格雷治療，PPIs的使用與卒中再發(fā)的風險率和死亡率的顯著升高均無關。即使是通常認為對氯吡格雷影響最大的奧美拉唑也未發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用明顯增加心腦血管疾病發(fā)生的風險[20]。除此之外，隨著PPIs類藥物使用的增多，也開始出現(xiàn)其他方面問題，有研究顯示PPIs的使用可能會導致感染風險加大，增加院內(nèi)感染幾率。2013年發(fā)表的一項歷時3年的大規(guī)模研究顯示，健康人感染艱難梭菌與使用PPIs存在相關性，美國食品與藥品管理局已于2012年2月對上述兩者之間存在相關性提出了警示[21]。

消化道損害在急性腦卒中是常見并發(fā)癥，隨著雙聯(lián)抗血小板聚集藥物使用的廣泛化，需要更多更全面的臨床研究評估其安全性。預防性抑酸治療應注意適應證，需要積累更多的經(jīng)驗，結(jié)合患者臨床實際需求，真正合理應用。

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（本文編輯：王晶）

Risk Factors Analysis of Gastrointestinal Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke Patients

SHENG Xin,ZHANG Su-ming,HUANG Xiao-jiang.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective:To discuss risk factors of gastrointestinal hemorrhage in acute ischemic stroke patients. Methods:Six hundred and fifty-four ischemic stroke patients were enrolled.The risk factros were analyzed.Results:Forty-four patients(6.73%)were experienced gastrointestinal hemorrhage in total 654 patients.The average age,propotion of large area infarction,propotion of previous stroke,propotion of using anticoagulant in the gastrointestinal hemorrhage patients were higher than those of patients without gastrointestinal hemorrhage(P＜0.05). And there was no difference in the propotion of combined use of clopidogrel and aspirin in the patients without gastrointestinal hemorrhage.Conclusion:Gastrointestinal hemorrhage is common and poor the outcome in stroke, prophylaxis and treatment should be rational.

acute ischemic stroke;gastrointestinal hemorrhage;risk factors

R741；R741.02;R743

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.008

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
武漢430030

2014-12-04

黃曉江

13554005270@163. com