何小潔 陳順娣 柯曉燕 蘇錦茜

妊娠糖尿?。℅estational diabetes mellitus，GDM）指患者在妊娠前無糖尿病或糖耐量異常，妊娠期間發(fā)生或首次被發(fā)現(xiàn)存在的任何程度的糖代謝異常。其確切發(fā)病機制尚未清楚，目前認為主要參與因素有遺傳、胰島素抵抗和分泌缺陷、慢性炎性反應等。據(jù)報道，該病與孕婦日后出現(xiàn)糖耐量異常、2型糖尿病等具有極強的相關性。此類孕婦在產(chǎn)后6~12周，將有43.1%轉歸為糖耐量異常，在產(chǎn)后5~16年，將有約17%~63%的孕婦發(fā)展為2型糖尿病患者[1-3]。國外更有資料證實，華人或中國婦女妊娠糖尿病的發(fā)生率顯著高于白人或黑人，是其他種族的3~7倍[4-5]。因此，我國妊娠糖尿病的防控形勢嚴峻。

超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）是一種經(jīng)典的急性時相蛋白，由肝臟合成，在炎癥等刺激開始數(shù)小時內(nèi)即有明顯升高，且不受放療、化療、皮質激素治療等影響，目前廣泛用于預測全身性的炎癥、組織損傷、心腦血管疾病等。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者體內(nèi)較正常妊娠者而言存在著更為嚴重的胰島素抵抗和低度炎癥反應，血清hsCRP可作為妊娠糖尿病的預測因子，可通過監(jiān)測其水平變化在早期發(fā)現(xiàn)妊娠糖尿病[6]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）屬載脂蛋白家族成員，在人體內(nèi)分布廣泛，除與基質金屬蛋白酶9共價結合表達于中性粒細胞的過氧化物酶陰性顆粒外，還低水平表達于人體絕大多數(shù)正常組織如腎臟、支氣管、胃、小腸、胰腺、前列腺及胸腺等處[7]。研究認為NGAL是一種炎性蛋白，當炎癥發(fā)生時，其在組織內(nèi)的濃度將顯著上升，可用于評價炎癥導致的內(nèi)皮損傷嚴重程度[8]。研究還認為NGAL是一種新型的脂肪細胞因子，可促進多種細胞生長和分化，并調(diào)節(jié)組織內(nèi)的蛋白水解和膠原降解[9]。此外，研究還證實NGAL具有調(diào)節(jié)胰島素敏感性的作用，在2型糖尿病的進展過程中扮演重要角色[10]。本項目通過檢測并比較妊娠糖尿病及健康孕婦體內(nèi)NGAL蛋白的水平，并了解其與血糖、炎癥因子等的相關性，為進一步闡明妊娠糖尿病的可能機制打下基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在本院內(nèi)分泌科及產(chǎn)科門診進行常規(guī)體檢的妊娠中晚期婦女（孕24~28周），共60例。根據(jù)口服葡萄糖糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）結果，參照美國ADA協(xié)會2011年版妊娠糖尿病診斷標準[11]，將受試孕婦分為妊娠糖尿病組（GDM組，30例）和正常孕婦組（NGT組，30例）。

1.2 排除標準 有糖尿病家族史者，1型糖尿病或2型糖尿病合并妊娠者；孕前合并有糖耐量異常、高血壓、甲狀腺機能亢進癥、多囊卵巢綜合征等疾病者；受試期間有外傷、感染或孕期合并心、肝、腎等重要臟器疾病者；孕期合并有嚴重影響消化、吸收的胃腸道病變者；曾服用影響糖代謝或胰島素代謝的藥物。

1.3 方法 （1）一般指標的檢測：受試者脫鞋帽、穿單衣，測量受試時的身高、體重，記錄年齡、家族史、生活及飲食習慣，詢問并記錄孕前1周時的體重，計算體重指數(shù)。體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。血壓測量采取安靜狀態(tài)下水銀血壓計測右肱動脈法，測2次取平均值。（2）生化指標測定：受試者隔夜禁食8~10 h后行OGTT，留取空腹、30 min、1 h和2 h靜脈血，利用葡萄糖氧化酶法檢測各點血糖，酶聯(lián)免疫吸附法測定血NGAL蛋白，免疫散射比濁法測定hsCRP。全自動生化分析儀測定TG、CHOL。NGAL檢測試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供；血糖及hsCRP檢測試劑盒由上海羅氏公司提供。所有受試者抽血前兩周不得接受藥物治療，所有標本均同批測定，批內(nèi)變異<6%。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，相關分析使用Pearson相關。

2 結果

2.1 兩組的一般情況比較 兩組受試者的年齡、孕前體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓等比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；妊娠糖尿病組孕期體重指數(shù)、血膽固醇、血甘油三酯均高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示妊娠糖尿病婦女較易合并肥胖、血脂異常等代謝紊亂，見表1。

表1 兩組的一般情況比較（s）

表1 兩組的一般情況比較（s）

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2.2 兩組的FBG、NGAL水平及hsCRP比較 妊娠糖尿病組空腹血糖、血NGAL、血hsCRP均高于正常孕婦組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組的FBG、NGAL水平及hsCRP比較（s）

表2 兩組的FBG、NGAL水平及hsCRP比較（s）

*與正常孕婦組比較，P<0.05

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2.3 相關性分析 兩組受試者的血NGAL均與hsCRP密切相關（r=0.56，P<0.05），NGAL與空腹血糖間無相關性（P>0.05）。

3 討論

目前關于妊娠糖尿病的發(fā)病機制尚未完全清楚，許多學者認為胰島素抵抗是其重要病理生理基礎。在妊娠過程中，隨著孕期的延長，全身各胰島素靶組織、靶器官對胰島素敏感性下降，多種胰島素拮抗激素如雌孕激素、胎盤泌乳素等分泌增多，導致胰島素介導的葡萄糖利用下降，當胰島素分泌不能代償胰島素抵抗時，則可能導致出現(xiàn)妊娠糖尿病[12]。但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，除胰島素抵抗外，慢性炎癥也被認為是妊娠糖尿病的一項重要致病因素。這些研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者血白細胞計數(shù)顯著升高、C反應蛋白計數(shù)顯著升高，慢性炎癥相關因子甘露糖結合凝集素（MBL）基因的多態(tài)性與妊娠糖尿病表型密切相關等[13-17]。此外，尚有大量研究發(fā)現(xiàn)，多種脂肪細胞因子如瘦素、腫瘤壞死因子α、脂聯(lián)素及抵抗素等均可影響能量的攝入、儲存及代謝，干擾胰島素的生理作用，參與胰島素抵抗，從而最終參與妊娠糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程[18-25]。

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白是一種分泌性糖蛋白，在人體多種生理病理過程中發(fā)揮著不可忽視的作用，可參與鐵轉運、抗菌、腫瘤浸潤轉移等過程。研究還發(fā)現(xiàn)NGAL是一種類似于超敏C反應蛋白的新型急性時相蛋白，在機體發(fā)生的感染或其他各種應激刺激反應過程中發(fā)揮重要作用[26]。另外，尚有研究認為，NGAL是一種新型的脂肪細胞因子，參與胰島素抵抗、細胞的生長分化調(diào)節(jié)及組織內(nèi)蛋白水解、膠原降解過程[9]。而近年來，NGAL與胰島素抵抗的關系則備受關注，被認為與血糖、血胰島素分泌、肥胖、胰島素抵抗等呈正相關，有可能參與2型糖尿病、糖尿病腎病等疾病的發(fā)生發(fā)展[10，26-29]。

本研究設計中，兩組的孕前體重指數(shù)、病史、血壓等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示資料具有可比性。在妊娠糖尿病組中，患者孕期的體重指數(shù)、空腹血糖、血膽固醇及血甘油三酯等一般指標均高于健康對照組，提示此類患者容易出現(xiàn)代謝紊亂及胰島素抵抗狀態(tài)。妊娠糖尿病患者血清hsCRP水平高于健康對照組，與其他研究結果一致，支持該類患者體內(nèi)存在炎癥狀態(tài)的結論；妊娠糖尿病患者血清NGAL蛋白水平明顯高于健康對照組，并與hsCRP呈正相關，提示NGAL的變化步調(diào)與經(jīng)典的炎性標志物hsCRP一致，均在妊娠糖尿病婦女體內(nèi)出現(xiàn)比較敏感的血清變化。NGAL的這一改變有可能與其作為炎癥標志物、脂肪細胞因子的功能相關，也提示其有可能可作為炎癥及胰島素抵抗的一種標志物，在妊娠糖尿病的發(fā)生發(fā)展及早期診斷中發(fā)揮作用，值得更進一步去探尋。

[1]吳紅花，楊慧霞，郭曉蕙.妊娠期糖尿病患者的產(chǎn)后隨訪[J].藥品評價，2009，6（8）：304-306.

[2] Bellamy L，Casas J P，Hingorani A D，et al. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes： a systematic review and meta-analysis[J].Lancet，2009，373（9677）：1773-1779.

[3]楊慧霞.妊娠合并糖尿病對孕婦和圍產(chǎn)兒的影響[J].國外醫(yī)學：內(nèi)分泌學分冊，2004，24（4）：8.

[4] Sinha B，Brydon P，Taylor R S，et al.Maternal ante-natal parameters as predictors of persistent postnatal glucose intolerance： a comparative study between Afro-Caribbeans， Asians and Caucasians[J].DiabetMed，2003，20（5）：382-386.

[5] Yue D K，Molyneaux L M，Ross G P，et al.Why does ethnicity affect prevalence of gestational diabetes?The underwater volcano theory[J].Diabet Med，1996，13（8）：748-752.

[6]劉陶，劉晴，楊冬，等.早孕期血清脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子、C反應蛋白水平與胰島素抵抗的相關性[J].中華醫(yī)學雜志，2011，91（15）：1058-1060.

[7] Cowland J B，Borregaard N.Molecular characterization and pattern of tissue expression of the gene for neutrophil gelatinase-associated lipocalin from humans[J].Genomics，1997，45（1）：17-23.

[8] Malyszko J，Malyszko J S，Kozminski P，et al.Possible relationship between neutrophil gelatinase-associated lipocalin， hepcidin， and inflammation in haemodialysed patients[J].Nephron Clin Pract，2010，115（4）：268-275.

[9] Kalousek I，Roselova P，Otevrelova P.NGAL-neutrophil gelatinase associated lipocalin in biochemistry， physiology and clinical praxis[J].Cas Lek Cesk，2006，145（5）：373-376.

[10] Wang Y，Lam K S，Kraegen E W，et al.Lipocalin-2 is an inflammatory marker closely associated with obesity，insulin resistance，and hyperglycemia in humans[J].Clinical Chemistry，2007，53（1）：34-41.

[11] American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2011[J].Diabetes Care，2011，35（Suppl 1）：11-61.

[12] Yamashita H，Shao J H，F(xiàn)rienman J E.Physiologic and molecular alterations in carbohydrate metabolism during pregnancy gestational diabetes mellitus[J].Clin Obstet Gynecol，2000，43（1）：87.

[13] Glass C K，Olefsky J M.Inflammation and lipid signaling in the etiology of insulin resistance[J].Cell Metab，2012，15（5）：635-645.

[14] Wolf M，Sauk J，Shah A，et al.Inflammation and glucose intolerance： a prospective study of gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care，2004，27（1）：21-27.

[15] Megia A，Gallart L，F(xiàn)ernandez R J M，et al.Mannose-binding lectin gene polymorphisms are associated with gestational diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89（10）：5081-5087.

[16] Vambergue A，Valat A S，Dufour P，et al.Pathophysiology of gestational diabetes[J].J Gynecol Obstet Biol Reprod（Paris），2002，31（7）：3-10.

[17] Mrizak I，Arfa A，F(xiàn)ekih M，et al.Inflammation and impaired endothelium-dependant vasodilatation in non obese women with gestational diabetes mellitus：preliminary results[J].Lipids Health Dis，2013，12（27）：93-100.

[18]荀生麗，孔祥.妊娠期糖尿病致病因素的研究進展[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2014，11（16）：146-150.

[19] Qiu C F，williams M A，Vadachkoria S，et al.Increased maternal plasma leptin in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus[J].Obstet Gynecol，2004，103（3）：519-525.

[20]陳正瓊，成婭，蘇紅媛，等.孕婦血清瘦素水平測定對妊娠期糖耐量異常的預測價值[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（3）：164-167.

[21] A1tinova A E，Toruner F，Bozkurt N，et al. Circulating concentrations of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha in gestational diabetes mellitus[J].Gynecol Endocrinol，2007，23（3）：161-165.

[22] Lappas M，Yee K，Permezel M，et al.Release and regulation of leptin， resistin and adiponectin from human placenta， fetal membranes， and maternal adipose tissue and skeletal muscle from normal and gestational diabetes mellitus-complicated pregnancies[J].J Endocrinol，2005，186（3）：457-465.

[23] Ategbo J M，Crissa O，Yessoufou A，et al.Modulation of adipokines and cytokines in gestational diabetes and macrosomia[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（10）：4137-4143.

[24]孫霞，寧輝，紀向虹，等.妊娠期糖尿病患者和正常孕婦的內(nèi)臟脂肪素、脂聯(lián)素在不同孕周的血清及新生兒臍血清中的表達[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2014，11（10）：20-22.

[25]寧輝，孫霞，王茜，等.妊娠期糖尿病母嬰血清及胎盤內(nèi)脂素變化及其與胎兒生長發(fā)育的相關性研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2014，11（11）：64-67.

[26] Qiu C，Sorensen T K，Luthy D A，et al.A prospective study of maternal serum C-reactive Protein（CRP） concentrations and risk of gestational diabetes mellitus[J].Paediatr Perinat Epdemiol，2004，18（5）：377-384.

[27] Thrailkill K M，Moreau C S，Cockrell G E，et al.Disease and gender-specific dysregulation of NGAL and MMP-9 in type 1 diabetes mellitus[J].Endocrine，2010，37（2）：336-343.

[28] Moreno-Navarrete J M，Manco M， Ibanez J， et al. Metabolic endotoxemia and saturated fat contribute to circulating NGAL concentrations in subjects with insulin resistance[J].Int J Obes，2010，34（2）：240-249.

[29] Yang Y H，He X S，Wang L，et al.Changes of serum and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin in type 2 diabetic patients with nephropathy： one year observational follow up study[J].Endocrine，2009，36（1）：45-51.